代謝相關(guān)脂肪性肝病微循環(huán)障礙與微血管系統(tǒng)的相關(guān)性

李安琪　趙玉強(qiáng)　趙佩然　王銳　楊婧

摘要：代謝相關(guān)脂肪性肝?。∕AFLD）被認(rèn)為是一種多系統(tǒng)疾病，可導(dǎo)致多種肝外并發(fā)癥，其中心血管疾?。–VD）是MAFLD患者最常見(jiàn)的死亡原因。MAFLD與其并發(fā)癥有許多共同的代謝危險(xiǎn)因素，通過(guò)炎癥、內(nèi)皮功能障礙、氧化應(yīng)激、胰島素抵抗和脂質(zhì)代謝異常等機(jī)制，增加糖尿病、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、靜脈血栓形成等的易感性，與MAFLD的病理之間存在復(fù)雜的相互作用，促進(jìn)彼此的發(fā)生。在MAFLD進(jìn)展過(guò)程中，肝臟微血管的各個(gè)部分都可能發(fā)生變化，導(dǎo)致肝臟微循環(huán)障礙，肝內(nèi)微血管紊亂和微循環(huán)功能障礙是肝外并發(fā)癥發(fā)展的關(guān)鍵，但MAFLD仍未像其他傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)因素一樣被重視。深入了解MAFLD中微血管系統(tǒng)病理改變與微循環(huán)障礙之間的聯(lián)系，有助于MAFLD肝外并發(fā)癥的機(jī)制研究和治療，更重要的是讓MAFLD患者更加重視肝臟以外的保健治療。關(guān)鍵詞：代謝相關(guān)脂肪性肝病; 微血管; 微循環(huán)基金項(xiàng)目：黑龍江省青年科學(xué)技術(shù)專項(xiàng)資金項(xiàng)目（2020YQ05）

Research advances in the association between microcirculation disturbance and microvascular system in metabolic associated fatty liver disease

LI Anqi， ZHAO Yuqiang， ZHAO Peiran， WANG Rui， YANG Jing. （College of Basic Medicine， Heilongjiang University of Chinese Medicine， Harbin 150040， China）

Corresponding author：YANG Jing， yangjingdx@sina.com （ORCID：0000-0003-4770-3515）

Abstract：Metabolic associated fatty liver disease （MAFLD） is considered a multisystem disease that can lead to multiple extrahepatic complications， among which cardiovascular disease （CVD） is the most common cause of death in MAFLD patients. MAFLD and its complications share many common metabolic risk factors， which increase the susceptibility to diabetes， hypertension， atherosclerosis， and venous thrombosis through the mechanisms such as inflammation， endothelial dysfunction， oxidative stress， insulin resistance， and abnormal lipid metabolism， and there is a complex interaction between such factors and the pathology of MAFLD， thereby promoting the occurrence of each other. During the progression of MAFLD， there might be changes in various parts of the liver microvasculature， resulting in hepatic microcirculation disturbance， and intrahepatic microvascular disturbance and microcirculation dysfunction are the key to the progression of extrahepatic complications， but MAFLD has not yet been taken seriously like other traditional risk factors. An in-depth understanding of the association between pathological changes of the microvasculature and microcirculation disturbance in MAFLD will help with the mechanism research and treatment of the extrahepatic complications of MAFLD， and more importantly， help MAFLD patients pay more attention to healthcare outside the liver.

Key words：Metabolic Associated Fatty Liver Disease; Microvessels； Microcirculation

Research funding：Heilongjiang Province Excellent Young Talents Program（2020YQ05）

代謝相關(guān)脂肪性肝?。╩etabolic associated fatty liver disease，MAFLD）是一種由多系統(tǒng)代謝功能紊亂引起肝臟慢性損害的疾病，包括從肝臟脂肪變性到更嚴(yán)重的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝纖維化、肝硬化和肝細(xì)胞癌等一系列疾?。?］。MAFLD的曾用名為非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），但有研究［2］報(bào)道，肥胖癥、2型糖尿病、高血壓、血脂異常、代謝綜合征等導(dǎo)致的代謝功能障礙與NAFLD發(fā)展的復(fù)雜機(jī)制密切相關(guān)。因此，為了不再需要排除大量飲酒或其他慢性肝病的診斷，同時(shí)更加強(qiáng)調(diào)代謝功能障礙在其中的作用，一個(gè)國(guó)際專家小組［3］于2020年建議將NAFLD更名為MAFLD。

有研究［4］發(fā)現(xiàn)膽道損傷也會(huì)促進(jìn)肝纖維化進(jìn)展，可以通過(guò)K7和K9的免疫染色觀察膽道損傷。在NASH發(fā)展為肝硬化后，NASH的某些組織學(xué)特征（如肝脂肪變性和氣球樣變性）可能會(huì)退化甚至消失，這被稱為“耗竭型NASH（burned-out NASH）”［5］。

MAFLD是一種多因素疾病，與遺傳、環(huán)境、代謝和應(yīng)激因素相關(guān)，甚至影響肝外器官和調(diào)節(jié)途徑［6］。目前MAFLD發(fā)病機(jī)制尚未闡明，“二次打擊”假說(shuō)曾被廣為接受，近些年在此基礎(chǔ)上又提出了“多重打擊”學(xué)說(shuō)，包括胰島素抵抗、脂肪組織分泌的激素、營(yíng)養(yǎng)因素、腸道微生物群、自噬及表觀遺傳因素等［7］。

值得注意的是，肝內(nèi)血管改變似乎在MAFLD發(fā)病過(guò)程中起著重要作用。本文就肝臟微循環(huán)系統(tǒng)、MAFLD中血管結(jié)構(gòu)完整的微循環(huán)障礙以及肝血竇的微循環(huán)障礙的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，著重分析了肝臟微血管系統(tǒng)的病理改變?cè)贛AFLD的發(fā)展中起重要作用的方式，最后討論了在MAFLD進(jìn)展中發(fā)生的這些變化是如何與MAFLD的病理特征相一致并可能有助于其發(fā)展。故推測(cè)，探明肝臟微循環(huán)變化可為MAFLD的病理生物學(xué)提供新見(jiàn)解，優(yōu)化無(wú)創(chuàng)診斷幫助識(shí)別高危人群及早期NASH患者，為MAFLD的基礎(chǔ)研究和臨床治療提供相關(guān)的參考。

1肝臟微循環(huán)系統(tǒng)

肝臟具有特殊的血液微循環(huán)，血液從肝動(dòng)脈和門靜脈的末端分支進(jìn)入肝小葉，流經(jīng)錯(cuò)綜復(fù)雜的肝竇網(wǎng)絡(luò)，從位于小葉中心的中央靜脈流出，最后匯合到達(dá)肝靜脈。肝竇構(gòu)成肝臟的微循環(huán)床，它高度特化以促進(jìn)所有肝功能。完整的肝臟微循環(huán)保證了血液和肝組織之間氣體、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和代謝物的正常交換。

肝臟內(nèi)主要有兩種不同的微血管結(jié)構(gòu)：一種是具有完整的血管結(jié)構(gòu)，由連續(xù)的血管內(nèi)皮細(xì)胞排列在基底膜管腔構(gòu)成，如門靜脈血管；另一種結(jié)構(gòu)被稱為肝血竇，它是由不連續(xù)的血竇內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成，內(nèi)皮細(xì)胞上有很多窗孔，肝血竇的特殊結(jié)構(gòu)有利于肝臟內(nèi)營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)和代謝產(chǎn)物清除［8］。肝臟內(nèi)的門靜脈和肝動(dòng)脈是向肝臟提供血液的兩個(gè)主要血管系統(tǒng)，這兩條血管都在肝門處進(jìn)入肝臟，并伴有肝膽管、淋巴管和神經(jīng)。肝臟微血管亞單位的所有血管部分都是潛在的肝竇血流調(diào)節(jié)部位。除了傳入和傳出血管及其分支中的平滑肌細(xì)胞外，肝竇內(nèi)的肝星狀細(xì)胞（HSC）、肝竇內(nèi)皮細(xì)胞（LSEC）和Kupffer細(xì)胞也都參與了通過(guò)肝竇的血流調(diào)節(jié)。

與膽汁淤積性肝炎和慢性病毒性肝炎不同，NASH纖維化起始于中央靜脈區(qū)而非門靜脈區(qū)。隨著纖維化繼續(xù)進(jìn)展，纖維網(wǎng)絡(luò)增厚，然后是門靜脈周圍纖維化，膠原纖維包裹門靜脈周圍的肝細(xì)胞，接著是橋接纖維化，從門靜脈區(qū)到鄰近的末端肝小靜脈，沿著中央靜脈區(qū)纖維性連接，最后甚至發(fā)生肝硬化，此時(shí)常規(guī)染色便可觀察到［9］。

2血管結(jié)構(gòu)完整的微血管障礙

2.1門靜脈與其他慢性肝臟疾病相比，MAFLD發(fā)生門靜脈高壓（PHT）相關(guān)失代償?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)更大［10］。MAFLD背景下PHT的產(chǎn)生機(jī)制可能是脂肪變性和氣球樣變導(dǎo)致肝臟微循環(huán)障礙［11］或肝硬化中肝竇結(jié)構(gòu)嚴(yán)重扭曲導(dǎo)致的肝內(nèi)血管阻力（IHVR）增加［12-13］，這是在MAFLD中特有的結(jié)構(gòu)和動(dòng)態(tài)變化。另外，MAFLD的腸-肝軸機(jī)制揭示肝臟和腸道微生物之間通過(guò)門靜脈產(chǎn)生密切的雙向作用［14］，PHT也通過(guò)腸-肝軸導(dǎo)致內(nèi)臟血管擴(kuò)張和病理性血管新生［15］。臨床證據(jù)［16］表明，MAFLD和NASH患者的門靜脈壓可能在發(fā)生嚴(yán)重肝纖維化或肝硬化之前就輕微升高，這可能是宿主-微生物群相互作用受損所導(dǎo)致的［17］。新興的肝竇穩(wěn)態(tài)的觀察研究將門靜脈高壓的物理流變學(xué)與MAFLD的病理生理學(xué)聯(lián)系起來(lái)，揭示了MAFLD早期機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)的分子機(jī)制：機(jī)械小體將細(xì)胞外物理信號(hào)與細(xì)胞骨架和細(xì)胞核關(guān)聯(lián)［18］，脂滴積聚和核轉(zhuǎn)位與培養(yǎng)的肝細(xì)胞中Hippo信號(hào)通路下游效應(yīng)因子YAP的激活相關(guān)［19］。

Ho等［20］研究發(fā)現(xiàn)，游離膽固醇和氧化低密度脂蛋白（oxLDL）的積累與MAFLD的門靜脈慢性炎癥和纖維化之間存在直接聯(lián)系，并強(qiáng)調(diào)在解決 MAFLD 與oxLDL 相關(guān)的血管損傷時(shí)，應(yīng)該針對(duì)門靜脈而不是肝動(dòng)脈粥樣硬化。

與普通人群相比，晚期MAFLD患者門靜脈系統(tǒng)和全身循環(huán)中靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)增加［21］。NASH伴隨肝硬化已被確定為門靜脈血栓形成（PVT）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素和最可靠的預(yù)測(cè)因素［22］。在非肝硬化NAFLD患者中，中心性肥胖和瘦素/脂聯(lián)素比值增加與PVT的發(fā)展獨(dú)立相關(guān)，是參與PVT多因素發(fā)病機(jī)制的危險(xiǎn)因素［23］。然而，有些非肝硬化同時(shí)被診斷為PVT和/或MAFLD的患者沒(méi)有出現(xiàn)門靜脈高壓，為了填補(bǔ)這一診斷空白，門靜脈肝竇血管?。?4］這一概念應(yīng)運(yùn)而生。目前正在ERN Rare-Liver（歐洲罕見(jiàn)肝病參考網(wǎng)絡(luò)）的協(xié)調(diào)平臺(tái)收集門靜脈肝竇血管病患者的數(shù)據(jù)，用于更好地闡明這種疾病的自然歷史及其影響［25］。

2.2肝動(dòng)脈肝動(dòng)脈的血液僅有一小部分直接進(jìn)入血竇，大部分經(jīng)過(guò)各種通路流經(jīng)門靜脈后再進(jìn)入肝血竇。小葉間動(dòng)脈及其分支在神經(jīng)尤其是腎上腺素能神經(jīng)作用下可收縮。在動(dòng)脈分叉處，終末微動(dòng)脈與血竇連接處，肝動(dòng)脈-門靜脈吻合支等均有分支。這些分支血管運(yùn)動(dòng)時(shí)對(duì)血竇的血流及壓力起主要調(diào)節(jié)作用。

NASH肝活檢正確分類至關(guān)重要，并且依賴于對(duì)肝臟結(jié)構(gòu)的正確定位。在對(duì)NASH患者肝活檢的回顧中發(fā)現(xiàn)中央瘢痕區(qū)域的動(dòng)脈和微血管在NASH患者中很常見(jiàn)，尤其是在纖維化的晚期，這些動(dòng)脈可能是局部缺血相關(guān)的微血管在形成過(guò)程中產(chǎn)生的。肝小葉內(nèi)孤立的動(dòng)脈在結(jié)構(gòu)正常的肝臟中可見(jiàn)，通常被認(rèn)為源于門靜脈區(qū)肝動(dòng)脈。然而，隨著NASH纖維化的進(jìn)展，它們可能會(huì)作為這些疤痕區(qū)血管結(jié)構(gòu)重塑的一部分而分支、生長(zhǎng)。通過(guò)組織學(xué)檢查可以確定導(dǎo)管結(jié)構(gòu)和動(dòng)脈是否嵌入正常匯管區(qū)的膠原/彈性組織中。

糖尿病的一種公認(rèn)的肝臟表現(xiàn)就是NASH，但糖尿病的微血管并發(fā)癥在肝臟中沒(méi)有被很好地識(shí)別和系統(tǒng)地描述。所謂的糖尿病性肝硬化其實(shí)是肝小動(dòng)脈玻璃樣小動(dòng)脈硬化，這與肝臟微血管病變一致。其特征是肝小動(dòng)脈壁玻璃樣增厚，并伴有肝竇纖維化、中心周圍纖維化和門靜脈管束玻璃樣外觀。有證據(jù)［26］表明，肝動(dòng)脈硬化可能導(dǎo)致膽道損傷，在肝活檢中識(shí)別這些變化很重要。這種肝臟微血管病的臨床意義及其與膽道損傷的關(guān)系需要進(jìn)一步研究。

2.3中央小靜脈和小葉下肝靜脈中央靜脈是位于肝小葉中心的肝靜脈，是肝靜脈的終末支，肝血竇可開(kāi)口于中央靜脈，小葉下肝靜脈匯集進(jìn)入下腔靜脈。中央靜脈纖維化的特征是靜脈邊緣增厚。沉積在中央靜脈中的纖維化組織可能像“靜脈纖維壩”一樣，使開(kāi)口消失于靜脈中，導(dǎo)致門靜脈高壓［27］。在一項(xiàng)研究［28］中，飲食誘導(dǎo)肥胖的MAFLD小鼠的中央靜脈區(qū)肝竇數(shù)目和肝竇灌注率以及小葉下肝靜脈的紅細(xì)胞流速降低。該研究還顯示飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠的中心靜脈和小葉下肝靜脈的貼壁白細(xì)胞數(shù)量顯著增加。而慢性炎癥被認(rèn)為是MAFLD進(jìn)展的驅(qū)動(dòng)力，白細(xì)胞向靜脈壁募集在炎癥反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用。

3肝血竇

肝臟中的兩種主要的細(xì)胞類型為實(shí)質(zhì)細(xì)胞和非實(shí)質(zhì)細(xì)胞。肝細(xì)胞（HC）是實(shí)質(zhì)細(xì)胞，為肝臟的主要成分。非實(shí)質(zhì)細(xì)胞包括肝竇內(nèi)皮細(xì)胞（LSEC）、Kupffer細(xì)胞、HSC。上述細(xì)胞以及細(xì)胞外基質(zhì)構(gòu)成了肝血竇微循環(huán)網(wǎng)絡(luò)。肝臟的一些重要功能主要依賴于上述成分之間的動(dòng)態(tài)交流。

從組織細(xì)胞層面來(lái)看，肝竇動(dòng)態(tài)平衡的改變是MAFLD發(fā)展的重要因素。HC中脂質(zhì)積聚以及竇周隙狹窄、竇腔內(nèi)膠原蛋白沉積導(dǎo)致肝竇血流受損是MAFLD發(fā)展過(guò)程中造成肝損傷的兩個(gè)重要因素。肝細(xì)胞氣球樣變是NASH脂毒性的主要形態(tài)表現(xiàn)，反映出肝細(xì)胞的細(xì)胞骨架被破壞。最近對(duì)人類MAFLD中肝臟脂肪變性的研究［29］發(fā)現(xiàn)，肝竇阻塞的另一種機(jī)制是單細(xì)胞脂肪壞死，在這個(gè)過(guò)程中，脂肪從死亡的肝細(xì)胞中擠出，導(dǎo)致在肝竇通道內(nèi)形成脂質(zhì)栓子。

經(jīng)過(guò)近年來(lái)的深入研究，人們認(rèn)識(shí)到細(xì)胞不僅通過(guò)直接接觸和可溶性因子進(jìn)行通信，還通過(guò)膜衍生的納米級(jí)囊泡，即細(xì)胞外囊泡（EV）［30］進(jìn)行通信。在MAFLD的發(fā)展過(guò)程中，來(lái)自受損HC的EV誘導(dǎo)炎癥、纖維化和血管生成的發(fā)生［31］。Jiang等［32］第一個(gè)證明了脂肪變性肝細(xì)胞能夠通過(guò)EV的釋放促進(jìn)內(nèi)皮炎癥。Liu等［33］揭示了肝臟EV miRNA在MAFLD中的生物學(xué)效應(yīng)，來(lái)源于肝細(xì)胞EV的miR-192-5p在促炎巨噬細(xì)胞的激活中至關(guān)重要，并通過(guò)調(diào)節(jié)Rictor/Akt/FoxO1信號(hào)傳導(dǎo)參與MAFLD進(jìn)展。

作為肝臟微環(huán)境的守門人，LSEC因其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)和位置而具有多種功能。在MAFLD 的進(jìn)展過(guò)程中，LSEC獲得了促炎表型，脂肪毒性、脂肪因子、炎癥和腸道微生物群衍生產(chǎn)物刺激LSEC去分化，驅(qū)動(dòng)LSEC毛細(xì)血管化和功能障礙。LSEC功能障礙可發(fā)生在 MAFLD的早期階段。LSEC和HC之間的相互作用在肝纖維化的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用。HC產(chǎn)生的白細(xì)胞衍生趨化因子2（LECT2）與LSEC表達(dá)的Tie1結(jié)合參與了肝纖維化的進(jìn)程，LECT2的過(guò)表達(dá)會(huì)促進(jìn)肝竇毛細(xì)血管化并加重纖維化［34］。而LSEC的毛細(xì)血管化會(huì)加重肝細(xì)胞脂肪變性［35］。更多研究［36］發(fā)現(xiàn)，LSEC在纖維化過(guò)程中獲得了增強(qiáng)的免疫原性，導(dǎo)致炎癥微環(huán)境加劇，肝內(nèi)免疫功能改變。動(dòng)物和人類研究［37］表明MAFLD和動(dòng)脈粥樣硬化之間相互關(guān)系緊密，其中一種疾病的存在會(huì)增加另一種疾病的風(fēng)險(xiǎn)，最重要的是，MAFLD會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙和動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)增加，這與代謝綜合征及其他表現(xiàn)無(wú)關(guān)。MAFLD常見(jiàn)的發(fā)病機(jī)制如胰島素抵抗、氧化應(yīng)激和高脂血癥等可能與MAFLD和動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展有關(guān)，其中LSEC是關(guān)鍵因素。

4肝的淋巴管、膽管和神經(jīng)

4.1淋巴管肝臟淋巴系統(tǒng)的主要功能是收集間質(zhì)液體（淋巴），并通過(guò)毛細(xì)淋巴管將其排入淋巴結(jié)，最終使其返回體循環(huán)。淋巴管被單層淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞 （LyEC） 覆蓋，沒(méi)有平滑肌細(xì)胞，缺乏連續(xù)的基底膜，這些結(jié)構(gòu)形成了高滲透性的紐扣狀連接［38］，免疫細(xì)胞或大分子通過(guò)可滲透的紐扣狀連接進(jìn)行運(yùn)輸。包括NASH在內(nèi)的慢性肝病患者中，在纖維化和免疫細(xì)胞浸潤(rùn)區(qū)觀察到淋巴管密度增加［39］。Burchill等［40］證明了淋巴上皮細(xì)胞特性和功能的改變可能導(dǎo)致NASH的發(fā)生。MAFLD與炎癥介質(zhì)的表達(dá)增加有關(guān)，在炎癥條件下產(chǎn)生的oxLDL損害了淋巴上皮細(xì)胞的識(shí)別功能，NASH中擴(kuò)張的淋巴管系統(tǒng)的滲透性降低［41］。在一個(gè)體外系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)在oxLDL條件下通透性降低的是淋巴管而非LSEC［42］。而之前的研究［43］已經(jīng)證明，恢復(fù)淋巴引流可以減少 NASH 小鼠模型中的炎癥。

4.2膽管MAFLD的病理研究大多集中在肝細(xì)胞和其他炎性細(xì)胞，但新的證據(jù)［44］表明，膽管內(nèi)壁上皮細(xì)胞（即膽管細(xì)胞）的損傷也會(huì)促進(jìn)疾病的進(jìn)展。而且伴有膽汁淤積的 MAFLD 患者比一般患者具有更嚴(yán)重的組織學(xué)損傷，如膽管炎、晚期纖維化和肝硬化。很明顯，膽道疾病和MAFLD 之間存在聯(lián)系，因此了解 MAFLD 情況下膽管形態(tài)的變化對(duì)于確定患者預(yù)后十分重要。NASH患者膽小管數(shù)量增加，這些膽小管顯示衰老標(biāo)志物和SASP標(biāo)志物C-C基序趨化因子配體2（CCL2）的表達(dá)增加，這可能與HSC的激活有關(guān)。膽管細(xì)胞衰老作為膽管疾病的關(guān)鍵參與者在HSC激活和纖維化形成中發(fā)揮重要作用。MAFLD和NASH的組織學(xué)特征是肝細(xì)胞胞漿內(nèi)積累的脂滴。最近的一項(xiàng)研究［45］認(rèn)為膽管內(nèi)的脂肪堆積可以作為代謝損傷的另一個(gè)靶點(diǎn)。Yang等［46］發(fā)現(xiàn)CgI-58（也稱為α/β水解酶結(jié)構(gòu)域5），是脂肪甘油三醛脂酶的共激活物，作用于細(xì)胞質(zhì)中的脂滴，由膽管細(xì)胞表達(dá)。該研究認(rèn)為“膽汁脂肪變性”可能代表了進(jìn)行性纖維化的MALFD的一個(gè)顯著特征。

4.3肝臟交感神經(jīng)在人類肝臟中，交感神經(jīng)纖維延伸至肝小葉，而副交感神經(jīng)僅分布在門靜脈。大多數(shù)情況下，肝內(nèi)神經(jīng)纖維圍繞著肝動(dòng)脈、門靜脈和膽管。然而，肝臟交感神經(jīng)系統(tǒng)在MAFLD中的參與程度尚不清楚，在人和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型中，也缺乏對(duì)MAFLD早期肝臟神經(jīng)支配的全面研究。Clough等［47］證明MAFLD中的交感神經(jīng)活動(dòng)失調(diào)導(dǎo)致微血管功能障礙，提示神經(jīng)血管控制失調(diào)是有肝纖維化風(fēng)險(xiǎn)的MAFLD患者微血管功能障礙的基礎(chǔ)。Adori等［48］應(yīng)用iDISCO+體積免疫顯像和各種生化方法來(lái)探索MAFLD不同階段肝臟神經(jīng)支配的完整性，觀察到MAFLD交感神經(jīng)出現(xiàn)紊亂，在嚴(yán)重NASH小鼠中出現(xiàn)同樣的分支嚴(yán)重退化，這揭示了MAFLD中肝臟交感神經(jīng)支配的紊亂和變性，人類脂肪肝表現(xiàn)出類似的交感神經(jīng)變性特征，與MAFLD的嚴(yán)重程度相關(guān)。Hurr等［49］在高脂飲食誘導(dǎo)的肝臟脂肪變性的小鼠模型中驗(yàn)證了慢性肝臟交感神經(jīng)活動(dòng)過(guò)度活躍介導(dǎo)了肝脂肪變性的假設(shè)，說(shuō)明了肝臟交感神經(jīng)輸入到肝臟肝脂肪變性的關(guān)鍵因素。更重要的是，他們發(fā)現(xiàn)通過(guò)藥物或基于酚降低肝臟交感神經(jīng)活動(dòng)能夠減少高脂飲食喂養(yǎng)期間的肝臟脂肪變性，這表明肝臟交感神經(jīng)去神經(jīng)支配逆轉(zhuǎn)肥胖誘發(fā)的肝脂肪變性可能是治療MAFLD的一種新方法。有研究［50］證實(shí)了MAFLD的肝臟表現(xiàn)（如肝纖維化和肝脂肪）通過(guò)神經(jīng)血管控制失調(diào)與微血管血流動(dòng)力學(xué)。MAFLD成人微血管網(wǎng)絡(luò)功能發(fā)生改變，提示嚴(yán)重肝纖維化風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體神經(jīng)血管控制失調(diào)的機(jī)制作用。

5MAFLD與心血管疾病

MAFLD的臨床負(fù)擔(dān)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出肝損傷的直接后果。事實(shí)上，MAFLD與動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病、動(dòng)脈壁硬度增加、心臟收縮和舒張功能障礙及心律失常以及心外膜脂肪組織增加有關(guān)。有研究［51］描述了動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成和靜脈血栓栓塞這兩種病理生理學(xué)和危險(xiǎn)因素都相似的疾病與MAFLD之間的關(guān)聯(lián)。MAFLD患者患心血管疾?。–VD）的風(fēng)險(xiǎn)更高，CVD也是MAFLD患者死亡的主要原因。MAFLD患者更容易發(fā)生冠狀動(dòng)脈微血管功能障礙（CMD）、冠狀動(dòng)脈微血管循環(huán)完整性受損、冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備異常。到目前為止，MAFLD期間CMD的原因尚不明確，且很少有研究開(kāi)發(fā)CMD的診斷生物標(biāo)志物和改善冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能的治療干預(yù)措施。因此，開(kāi)展MAFLD誘導(dǎo)冠狀動(dòng)脈并發(fā)癥的機(jī)制研究具有重要意義。近期，Zuo等［52］在脂肪變性肝細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了一種新型miRNA（novel-miR-7），它是一種重要的生物活性肝病毒載體并且是肝臟EV中表達(dá)最顯著的miRNA。作者通過(guò)大量結(jié)論表明在MAFLD期間，冠狀動(dòng)脈微血管發(fā)生內(nèi)皮細(xì)胞的高通透性。肝內(nèi)脂質(zhì)水平的增強(qiáng)可誘導(dǎo)富含novel-miR-7的肝臟外泌體的分泌，通過(guò)調(diào)節(jié)LAMP1/組織蛋白酶B/NLRP3炎癥小體信號(hào)通路，促進(jìn)微血管內(nèi)皮細(xì)胞的高通透性。此外，脂肪變性肝細(xì)胞是含有novel-miR-7外泌體的一個(gè)重要來(lái)源，而對(duì)novel-miR-7的基因抑制可以改善微血管內(nèi)皮屏障的完整性。本研究為肝臟-心臟間器官交流的具體機(jī)制帶來(lái)了新的見(jiàn)解，并證實(shí)novel-miR-7有潛力成為冠脈微血管損傷的疾病標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。

對(duì)MAFLD與這些肝外并發(fā)癥之間的病理生理學(xué)聯(lián)系的進(jìn)一步了解，不僅有助于為這種肝病本身開(kāi)發(fā)新的藥物治療方法，而且還可能有助于減少這些非常常見(jiàn)的非傳染性疾病的全球負(fù)擔(dān)，因?yàn)檫@些疾病與NAFLD有著“共同的土壤”。

6小結(jié)

過(guò)去的研究通過(guò)揭示肝臟微循環(huán)在疾病進(jìn)展、惡化和治療中的關(guān)鍵作用，改變了大家對(duì)MAFLD的認(rèn)識(shí)。比如當(dāng)僅觀察到單純脂肪變性時(shí)就會(huì)發(fā)生顯著的微血管變化。目前發(fā)現(xiàn)的MAFLD微血管異常是通過(guò)活體顯微鏡觀察到的，包括：通過(guò)肝竇的血流顯著減少，血竇和竇后小靜脈中白細(xì)胞的滾動(dòng)與黏附明顯增加。

目前對(duì)MAFLD發(fā)病機(jī)制的理解、診斷工具的開(kāi)發(fā)以及該疾病治療靶點(diǎn)的確定都取得了很大進(jìn)展。然而，在與MAFLD相關(guān)的高度多樣化的臨床結(jié)果的背景下，準(zhǔn)確預(yù)測(cè)個(gè)體患病風(fēng)險(xiǎn)仍然是當(dāng)前肝病學(xué)面臨的巨大挑戰(zhàn)之一。值得注意的是，肝內(nèi)血管改變似乎對(duì)MAFLD的發(fā)病過(guò)程有很大貢獻(xiàn)。重要的是，這些過(guò)程是無(wú)法由單一細(xì)胞的作用實(shí)現(xiàn)的，肝臟內(nèi)微血管系統(tǒng)交互作用形成了一個(gè)復(fù)雜的交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)和反饋體系。深入探索微血管系統(tǒng)在MAFLD微循環(huán)中的獨(dú)特作用，對(duì)闡明MAFLD機(jī)制和發(fā)現(xiàn)治療新靶點(diǎn)具有重要意義。例如，血管內(nèi)皮細(xì)胞可以成為開(kāi)發(fā)MAFLD及其并存CVD新治療策略的“黃金靶點(diǎn)”。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。作者貢獻(xiàn)聲明：李安琪負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析，撰寫論文；王銳負(fù)責(zé)修改論文；趙玉強(qiáng)、趙佩然參與收集及分析文獻(xiàn)資料；楊婧負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。

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收稿日期：2023-02-13；錄用日期：2023-03-30

本文編輯：林姣

引證本文：LI AQ， ZHAO YQ， ZHAO PR， et al. Research advances in the association between microcirculation disturbance and microvascular system in metabolic associated fatty liver disease［J］. J Clin Hepatol， 2023， 39（8）： 1939-1945.