自身免疫性肝病重疊綜合征的診斷和治療

姚尚娟　李依琳　陳明潔　李強

摘要：自身免疫性肝病重疊綜合征是肝臟自身免疫性疾病的一種，肝硬化相關并發癥發生率高、預后差。本文從流行病學、臨床特點、診斷、治療和預后等方面闡述了自身免疫性肝病重疊綜合征的最新研究進展，重點總結了如何診斷并使用有效的方案治療不同的重疊綜合征，以期提高臨床工作者對該類疾病的認識，及早的診斷和治療該疾病。關鍵詞：自身免疫疾病； 肝炎， 自身免疫性； 診斷； 治療學基金項目：山東省重點研發計劃（2021SFGC0504）

Advances in the diagnosis and treatment of autoimmune liver disease overlap syndrome

YAO Shangjuan， LI Yilin， CHEN Mingjie， LI Qiang. （Shandong Public Health Clinical Center Affiliated to Shandong University， Jinan 250012， China）

Corresponding author：LI Qiang， doctorliqiang@aliyun.com （ORCID：0000-0002-8667-4676）

Abstract：Autoimmune liver disease overlap syndrome is one of the autoimmune diseases of the liver， and liver cirrhosis-related complications tend to have a high incidence rate and a poor prognosis. This article elaborates on the latest research advances in autoimmune liver disease overlap syndrome from the aspects of epidemiology， clinical characteristics， diagnosis， treatment， and prognosis and summarizes the diagnostic methods and effective treatment regimens for different types of overlap syndrome， so as to improve the understanding of such diseases among clinical workers and achieve timely diagnosis and treatment. Key words：Autoimune Diseases; Hepatitis， Autoimmune; Diagnosis; TherapeuticsResearch funding：

Key R&D plan of Shandong Province（2021SFGC0504）

肝臟的自身免疫性疾病主要包括自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）、原發性膽汁性膽管炎（primary biliary cholangitis，PBC）、原發性硬化性膽管炎 （primary sclerosing cholangitis，PSC）。AIH是一種由針對肝細胞的自身免疫反應所介導的肝臟實質炎癥，以血清自身抗體陽性、高免疫球蛋白G（IgG）血癥和/或γ-球蛋白血癥、界面性肝炎等為特點，如不治療常可導致肝硬化［1］。PBC是一種慢性炎癥性自身免疫性膽汁淤積性肝病，以血清抗線粒體抗體（AMA）陽性、堿性磷酸酶（ALP）升高和非化膿性膽管炎為特征，部分患者也表現為AMA陰性/或抗sp100、gp210抗體陽性，晚期PBC可導致肝硬化和肝功能衰竭［2］。PSC是一種以肝內和/或肝外膽管損傷為特征的慢性膽汁淤積性肝病，可導致膽管狹窄、膽汁淤積，最終是膽汁性肝硬化并伴有終末期肝病［3］。上述任何兩種疾病的特征同時或連續出現稱為重疊綜合征，其中以AIH-PBC重疊最常見。AIH-PBC會快速進展為肝硬化，隨后是肝功能衰竭，并且預后較差［4］。但是對該疾病仍缺乏規范的診斷和治療標準，因此，對于自身免疫性肝病重疊綜合征的研究非常重要。

1AIH-PBC1.1流行病學AIH以女性多見，男女比為1∶4～1∶6。發病年齡主要在50～60歲，在歐洲國家，AIH的時點患病率為10～25/10萬人，新西蘭2014—2016年的患病率為2.39/10萬人，2016年日本的時點患病率為23.9/10萬人［5］。我國一項包含1? ?020例AIH患者的單中心回顧性觀察研究［6］顯示，AIH患者的峰值年齡為55（6～82）歲，男女比為1∶5。PBC多見于50歲以上的女性，在丹麥，男女比約1∶4.2，美國約為1∶5.4，PBC的患病率為1.91～40.2/10萬人，以北美和北歐國家最高。我國尚缺乏基于人群的PBC流行病學數據［7-10］。具有AIH特征的PBC是自身免疫性肝病中最常見的重疊形式，患病率為所有PBC患者的5%～15%。同樣，在確診為AIH的患者中，5.35%的患者也能檢測到AMA［11］。

1.2臨床特點AIH-PBC患者的臨床特征無特異性，以乏力、黃疸、瘙癢最為常見［12］。以AIH為主要表現的患者可能具有PBC的血清學特點，包括AMA陽性、ALP升高、組織學表現膽管損傷。相反，以PBC為主要表現的患者可能具有AIH的特征，包括抗平滑肌抗體（ASMA）、ANA陽性;AST、ALT和IgG升高、界面型肝炎的組織學表現［13］。

1.3診斷Paris診斷標準以及AIH簡化診斷系統是目前使用較多的診斷標準，其中Paris標準是AIH-PBC重疊綜合征最常用、最有效的診斷標準。Paris診斷標準：AIH-PBC的診斷至少有PBC和AIH診斷標準的兩項（1）PBC：①ALP＞2×ULN或GGT＞5×ULN;②AMA 陽性；③肝活檢提示小葉間膽管損傷。（2）AIH：①ALT≥5×ULN;②IgG≥2×ULN或ASMA陽性;③中度或重度門靜脈周圍或界板周圍碎屑樣壞死［14］。2017年歐洲肝病學會（EASL）指南［15］支持Paris標準。在中國，Paris標準對AIH-PBC的特異度為100%，敏感度僅為10%［1］。在亞太地區，ASMA陽性及IgG≥2×ULN很少出現，國內一項研究［16］將該標準調整為IgG≥1.3×ULN后，診斷AIH-PBC的敏感度為60%，特異度為97%，更有助于AIH-PBC診斷。2021年亞太肝病學會（APASL）臨床指南［9］推薦在PBC患者中，如果滿足以下三個標準中的兩個，就可以診斷為具有AIH特征的PBC：（1）肝組織學可見中度/重度界面型肝炎（強制）;（2）血清ALT和AST是ULN的5倍以上；（3）IgG水平是ULN的1.3倍以上或ASMA陽性。國際自身免疫性肝炎小組（IAIHG）于1999年發表了（修訂的）AIH描述性診斷標準和診斷積分系統，2008年IAIHG提出了AIH簡化診斷積分系統［17］。IAIHG提出不應該認為重疊綜合征是與AIH和/或PBC完全不同的病種診斷［18］。2019年美國肝病學會（AASLD）關于成人和兒童自身免疫性肝炎診斷和治療的實踐指南表明無論是修訂的還是簡化的IAIHG AIH診斷評分系統都不應用于評估重疊綜合征［19］。但是2021年APASL［1］認為簡化的AIH診斷標準具有較高的敏感度和特異度，可用于診斷AIH-PBC。同時有研究［20］表明IAIHG簡化評分系統有利于選擇需要使用皮質類固醇的AIH-PBC患者。

1.4治療

1.4.1單用UDCA或聯合治療部分AIH-PBC患者在熊去氧膽酸（UDCA）單獨治療后可能會引起生化應答，但大多數患者需要UDCA和免疫抑制治療的結合來獲得生化緩解。一項國際多中心研究［4］評估了88例AIH-PBC重疊患者的數據，UDCA單藥治療在大多數中等活動度AIH患者中可誘導生物化學緩解，而AIH活動度嚴重的患者不太可能對UDCA單藥治療產生反應，通常需要聯合免疫治療。2017年EASL［15］建議對于具有AIH特征的PBC患者，除了UDCA治療外，重度界面性肝炎患者聯合免疫抑制治療，中度界面性肝炎患者可以考慮是否聯合免疫抑制治療。對于與PBC非常相似的AIH-PBC患者，可以僅用UDCA治療［21］。但在血清氨基轉氨酶和/或IgG水平升高、界面性肝炎的情況下，除了使用UDCA治療外，還需要AIH的常規治療方案（單獨皮質類固醇或加硫唑嘌呤），強的松起始劑量為30～40 mg/d或20 mg/d，硫唑嘌呤50～150 mg/d，也可以等待UDCA的反應，然后考慮添加免疫抑制劑。當患者符合AIH和血清ALP≥ 2×ULN水平時，聯合治療是強制性的［1，22］。APASL指南［1］也建議UDCA和免疫抑制劑聯合治療。

AIH-PBC患者接受聯合免疫抑制治療后，血清ALP、ALT和其他肝臟生化標志物的緩解明顯優于單藥治療，而且肝纖維化狀態穩定且減少［23-24］。一項納入了17例AIH-PBC重疊綜合征患者的研究［25］，UDCA單藥治療無反應的患者對聯合治療有反應，并且聯合UDCA和免疫抑制治療能夠誘導生化反應并停止纖維化進展。一項回顧性研究［26］表明，應用UDCA和免疫抑制聯合治療AIH-PBC的患者反應良好，單獨使用潑尼松龍或UDCA治療的患者在5、12和14年隨訪時出現肝硬化、靜脈曲張、腹水、肝性腦病或死于肝臟相關原因。國內一項隊列研究［27］，28例符合AIH-PBC診斷的患者，單獨使用UDCA或聯合免疫抑制治療，結果顯示失代償期肝硬化的AIH-PBC患者接受UDCA和免疫抑制劑聯合治療，生化緩解率更高，肝臟相關不良事件較少，這意味著聯合治療可能是失代償期AIH-PBC重疊綜合征的更好治療選擇。

1.4.2奧貝膽酸（OCA）OCA是一種半合成的疏水膽汁酸類似物，對法尼醇X受體具有高選擇性。法尼醇X受體信號直接調節與膽汁酸合成、分泌、運輸、吸收和解毒有關的基因，并且影響炎癥、代謝調節和肝纖維化［15］。在一項多中心的研究［28］中，28例AIH-PBC患者在開始時已接受免疫抑制劑治療6個月，在使用OCA治療6個月后，與單純PBC相比，AIH-PBC組ALT降低更高（-38% vs -29%，P=0.04），治療12個月后，ALP、ALT和膽紅素均顯著降低。一位43歲的女性AIH-PBC患者，UDCA、UDCA聯合糖皮質激素和硫唑嘌呤治療都無反應，使用OCA治療2周后觀察到生化改善，增加OCA劑量后，在15個月后仍能觀察到生化改善［29］。

1.4.3二線免疫抑制劑及肝移植二線免疫抑制劑（環孢素A、他克莫司和嗎替麥考酚酯）在常規免疫抑制劑治療無效的患者中可以有效控制疾病活動［1］。對于AIH-PBC重疊綜合征的皮質類固醇耐藥患者，可以使用免疫抑制劑（如環孢霉素A）進行治療，終末期肝病應考慮肝移植［30］。

1.5預后與單純PBC或AIH相比，PBC-AIH膿毒性休克、肝硬化發生率增高，預后較差［4，23］。聯合治療改善了AIH-PBC患者的5年無移植生存率（100%）和10年總生存率（92%）［19］。在一項研究［31］中對糖皮質激素有反應的患者預后良好，10年生存率為100%，而那些不能用糖皮質激素治療和無反應的患者預后較差，10年生存率為74%。

2AIH-PSC

2.1流行病學PSC可以發生在任何年齡，多見于男性。在歐洲和北美，PSC的患病率為3.85～16.2/10萬，發病年齡37～55歲，新加坡和日本的患病率分別為1.3/10萬、0.95/10萬，低于歐洲和北美國家。我國尚缺乏PSC的流行病學資料［32-33］。AIH-PSC重疊綜合征主要發生在兒童和年輕人［34］。在PSC的研究中，根據IAIHG評分，7%～14%的患者發現有AIH的特征［3］。

2.2臨床特點PSC的典型癥狀包括疲勞、瘙癢和黃疸［35］。大多數PSC的診斷是在健康查體或篩查炎性腸病時發現了膽汁淤積。42%的AIH合并潰瘍性結腸炎（UC）的患者有PSC的膽道改變，高達45%的AIH-PSC重疊綜合征患者有UC［17］。AIH和PSC之間的聯系在兒科更為常見。PSC患者如果活檢發現界面性肝炎、血清IgG水平高、ALP水平低以及自身抗體陽性（ANA或ASMA），或AIH患者如果有瘙癢癥、UC、組織學膽管異常、膽汁淤積性肝生化、膽管造影異常，都應懷疑AIH-PSC重疊［36］。

2.3診斷AIH-PSC的診斷需要患者符合AIH診斷，并且和膽道造影或組織學特征共存。PSC膽管造影顯示特征性膽管改變，伴有多灶性狹窄和節段性擴張，或伴有導管周圍炎癥和纖維閉塞性、洋蔥皮樣纖維化硬化性膽管炎組織學特征。同時出現AIH的臨床表現（血清氨基轉移酶升高、血清自身抗體陽性和IgG升高及特征性肝組織學表現）時提示PSC-AIH。在亞太地區，AIH的簡化診斷標準可用于AIH-PSC重疊綜合征的診斷［1］。

PSC的一種變體稱為小管PSC，是指少數具有特征性臨床表現但膽管造影正常的患者。小管PSC可發展為大管PSC，發展為典型的膽管造影病變［37］。小管PSC-AIH的診斷是在沒有異常膽管造影的情況下，有典型的AIH組織學特征，并伴有導管周圍炎癥和纖維閉塞性、洋蔥皮樣纖維化，可診斷為小管PSC-AIH［37］。小管PSC-AIH患者可以出現膽汁淤積以及AIH的生化特征，但確診需符合小管PSC的肝組織學表現及AIH的診斷。

2.4治療UDCA 聯合糖皮質激素治療AIH-PSC可改善患者血清生化指標［38］。UDCA和皮質類固醇（有或沒有硫唑嘌呤）聯合治療方案是最常用的，也曾單獨使用UDCA，或皮質類固醇聯合或不聯合硫唑嘌呤，盡管使用頻率較低［39］。EASL指南推薦AIH-PSC患者采用UDCA和免疫抑制治療，但強調這不是循證［40］。AASLD的PSC指南推薦對AIH-PSC重疊患者使用糖皮質激素和其他免疫抑制劑［32］。與單純PSC相比，強的松或強的松龍（0.5 mg·kg^-1·d^-1，逐漸減少到10～15 mg·kg^-1·d^-1）聯合UDCA （13～15 mg·kg^-1·d^-1）治療AIH-PSC可提高生存率和減少移植頻率［19］。聯合治療對于AIH-PSC有更好的生存率，但不推薦使用大劑量UDCA（28～30 mg·kg^-1·d^-1），會增加患者發生肝移植、晚期肝病的嚴重并發癥（肝性腦病、感染等）、死于肝衰竭的風險［21］。

一項研究［41］中，免疫抑制劑+UDCA治療的AIH-PSC患者5年后血清AST顯著降低，膽汁淤積指標（GGT、ALP）無明顯變化，單純PSC組在5年的治療過程中（UDCA治療）未發現這些生化特征的顯著變化。AIH-PSC患者可以從UDCA和免疫抑制劑治療中獲益，其生存率明顯優于單純的PSC，但預后較單純的AIH和AIH- PBC重疊的患者差［42］。

UDCA（13 ～15 mg·kg^-1·d^-1）適用于ALP＞2×ULN的AIH- PSC患者的輔助治療［21］。免疫抑制治療結合UDCA不能防止大多數患者向肝硬化的進展，因此肝移植往往是必要的［22］。嗎替麥考酚酯對成人AIH-PSC治療無效，使用環孢素和他克莫司治療的經驗也很少［21］。在AIH-小管PSC中，治療也同樣基于免疫抑制和UDCA的聯合［37］。

2.5預后AIH-PSC重疊綜合征患者對免疫抑制+UDCA的治療方案有一定的敏感性，生存期明顯優于經典PSC，大多數10年后發展為肝硬化，優于經典PSC，但劣于單純AIH［1］。

3PBC-PSC

3.1流行病學PSC多見于男性，而PBC多見于女性，男女比分別為2∶1和1∶9，這兩種疾病均可發生在任何年齡，但發病高峰年齡約為40歲［43］。PSC-PBC病例多數為女性，但由于PSC-PBC病例樣本量小，無法準確推斷出發病率和死亡率的統計數據［35］。

3.2臨床特點PBC-PSC通常以膽汁淤積、AMA陽性和/或PBC的組織學表現，以及PSC的膽道造影和/或組織學特征為表現。PBC-PSC的典型癥狀包括疲勞、瘙癢和黃疸，這些表現都是由膽汁淤積所引起的，如果膽汁淤積引起梗阻、感染或細菌性膽管炎，還可能出現腹痛、發熱和寒戰，但大多數患者在病程早期表現為無癥狀［35］。

3.3診斷PBC-PSC重疊綜合征目前尚無沒有明確的診斷標準，通常認為只有同時符合PBC、PSC的診斷標準才可以診斷［8］。磁共振胰膽管成像是確定PSC-PBC是否存在重疊的最佳非侵入性方法［35］。

3.4治療PBC-PSC重疊的數量有限，UDCA是目前所報道的主要治療藥物，研究［44］顯示UDCA可以改善生化和提高生存率，并已顯示出降低肝移植需求的能力。內鏡下狹窄擴張和支架植入可以緩解膽道梗阻，以及更好的膽道引流，肝移植是終末期肝病的治療選擇［44］。一位35歲的女性考慮為PBC-PSC，使用UDCA 750 mg/d，隨訪4周總膽紅素和堿性磷酸酶下降明顯，隨訪3個月無失代償發生［45］。還有1例患者經支架植入后，加用UDCA治療，癥狀和生化改善［44］。除此之外，小管PSC-PBC患者，在給予UDCA治療4個月內轉氨酶逐漸恢復正常［46］。

4小結

自身免疫性肝病重疊綜合征以AIH-PBC最常見，大多數患者就診時都無特異性的癥狀，少數患者表現為乏力、黃疸、瘙癢。AIH-PBC的診斷主要依據巴黎標準，而AIH-PSC和PBC-PSC根據臨床、影像學、組織學等特征來診斷。UDCA聯合免疫抑制推薦用于AIH-PBC的治療。該治療方案對于AIH-PSC也有更好的生存率，但不推薦使用大劑量UDCA治療。PBC-PSC可使用UDCA治療，也可使用免疫抑制劑治療，內鏡治療可以緩解膽道梗阻、進行膽道引流。肝移植可用于終末期肝病的治療。自身免疫性肝病重疊綜合征的發病機制還不明確，但是臨床中重疊綜合征并不少見，所以仍需要大量的研究來發現更多特異性的臨床特征，以便于臨床醫師早期識別并治療該疾病，延緩疾病進展，改善預后。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。作者貢獻聲明：姚尚娟、李依琳、陳明潔負責收集數據，資料分析；姚尚娟負責撰寫論文，修改文章；李強指導撰寫文章，修改文章并最后定稿。

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收稿日期：2022-10-23；錄用日期：2022-11-25

本文編輯：林姣

引證本文：YAO SJ， LI YL， CHEN MJ，? et al. Advances in the diagnosis and treatment of autoimmune liver disease overlap syndrome［J］. J Clin Hepatol， 2023， 39（8）： 1952-1957.