腸道菌群及其代謝物與非酒精性脂肪性肝病

劉亞萍 盧燕 張藝文 張全波 汪漢

【摘要】總結相關的實驗研究發現，人體腸道菌群是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）發生發展的關鍵因素，除了人體腸道菌群組成的變化外，腸道菌群的代謝物也成為調節NAFLD病理過程的關鍵因素；有研究發現，腸道菌群的代謝物如短鏈脂肪酸、膽汁酸、三甲胺和乙醇等通過腸-肝軸途徑影響肝臟代謝功能，從而導致疾病發生。現從NAFLD患者腸道菌群和代謝物的變化及發病機制，總結并探討通過調節腸道菌群及其代謝物來治療NAFLD，期望這些治療策略會成為未來優化治療NAFLD等代謝性肝病的有效方法。

【關鍵詞】腸道菌群；腸道代謝物；腸肝軸；非酒精性脂肪性肝病

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2023.12.000

Intestinal Flora and Its Metabolites and

Nonalcoholic Fatty Liver Disease

LIU Yaping1，2，LU Yan1，2，ZHANG Yiwen2，ZHANG Quanbo1，2，WANG Han1，2

（1.North Sichuan Medical College，Nanchong 637000，Sichuan，China;2.Department of Cardiology，The Affiliated Hospital of Southwest Jiaotong University，The Third People's Hospital of Chengdu，Cardiovascular Disease Research Institute of Chengdu，Chengdu 610031，Sichuan，China）

【Abstract】Summary of relevant experimental studies found that the human intestinal flora is a key factor in the development of non-alcoholic fatty liver disease （NAFLD）. In addition to changes in the composition of human intestinal flora，the metabolites of intestinal flora also become the key factors regulating the pathological process of NAFLD. Some studies have found that metabolites of intestinal flora such as short-chain fatty acids，bile acids，trimethylamine and ethanol affect liver metabolic function through the gut-liver axis pathway，thus leading to disease. Based on the changes and pathogenesis of intestinal flora and metabolites in patients with NAFLD，this paper summarizes and discusses the treatment of NAFLD by regulating intestinal flora and metabolites，hoping that these therapeutic strategies will become effective ways to optimize the treatment of metabolic liver diseases such as NAFLD in the future.

【Key words】Intestinal flora;Intestinal metabolite;Gut-liver axis;Non-alcoholic fatty liver disease

[基金項目： 四川省中醫藥管理局（2020JC0010）; 成都市衛健委醫學科研課題（2021206）

通信作者：汪漢，E-mail： wanghan@swjtu.edu.cn;張全波，E-mail： quanbozhang@126.com] 非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是全球慢性肝病的主要原因，定義為肝細胞脂肪變性，即甘油三酯在肝臟中的蓄積超過肝臟總重量的5%[1]。有研究[2]發現NAFLD的全球患病率約為25%，其中非洲患病率最低（約13.5%），中東地區最高（約31.8%）。隨著NAFLD更名為代謝相關性脂肪性肝病，該類疾病被重新定義為肝臟組織學、影像學表現或實驗室檢查提示存在肝細胞脂肪變性，同時合并肥胖體型、２型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）等代謝綜合征的任一表現[3]。研究[4]發現NAFLD患者未經良好控制，可進展為非酒精性脂肪性肝炎（non-anlocoholic steatohepatitis，NASH），主要表現為發生肝臟炎癥和肝損傷，在此惡性條件下，進一步發展為肝硬化、終末期肝衰竭，甚至最終導致肝細胞癌。除了肝臟疾病相關死亡率外，心血管疾病是NAFLD患者死亡的主要原因，特別是NASH患者發生心血管疾病的風險顯著增高[5]，所以研究者們對于NAFLD的發病機制及治療手段都有了更深入的研究。本綜述將從NAFLD患者腸道菌群及代謝物的改變、腸道菌群及代謝物引起NAFLD的可能發病機制及目前對于NAFLD患者的相關治療方面進行了概述。

1? 腸道菌群及代謝物的概括

腸道菌群是一個由數萬億微生物組成的復雜生態系統，這種微生物群落直接參與維持腸道屏障完整性、抵御外來病原體、調節宿主免疫炎癥反應、從中獲取能量及調節機體代謝等功能[6]。在健康成人中，腸道菌群主要由厚壁菌門和擬桿菌門組成，其次是放線菌和變形桿菌，它們幾乎占腸道微生物群落的90%[7]。有研究表明NAFLD患者腸道菌群的豐度組成發生改變，稱為生態失調[8]，生態失調可導致宿主代謝紊亂，引發多種疾病如T2DM、代謝綜合征和NAFLD等代謝性疾病。此外，腸道細菌產生的代謝物如短鏈脂肪酸（short-chain fatty acid，SCFA）、膽汁酸（bile acid，BA）、三甲胺（trimethylamine，TMA）和乙醇等也廣泛影響宿主的各種生理活動[9]。

2? 腸道菌群與NAFLD的關系

2.1? NAFLD患者體內腸道菌群的變化

腸道菌群通過腸-肝軸與肝臟相互作用，人體約有70%供應肝臟的血液來自腸道，因此腸道內的產毒細菌及其代謝物可通過門靜脈循環到達肝臟，又能將肝臟中的膽汁和抗體等物質運輸至腸道，稱為腸-肝軸途徑[10]，表明腸-肝軸是腸道菌群影響肝臟代謝的關鍵環節，腸道菌群的紊亂及代謝物的改變可導致NAFLD的發生。

大量的研究表明，NAFLD患者存在顯著的腸道菌群失調和菌群豐度的改變。在一項人類模型試驗[11]中發現，NAFLD患者腸道中擬桿菌的增加和厚壁菌的減少與NAFLD的疾病進展有關。Li等[12]的研究分析了NAFLD患者腸道菌群的分類群，包括埃希氏菌、普雷沃氏菌、鏈球菌、糞球菌、普拉梭菌、擬桿菌和乳酸桿菌等，證實埃希氏菌、普雷沃氏菌和鏈球菌在NAFLD患者中的豐度均增加，而糞球菌、普拉梭菌、擬桿菌和乳酸桿菌在NAFLD患者中缺乏。Chierico等[13]的研究比較了NAFLD患者試驗組與健康個體對照組腸道菌群的種類，發現NAFLD患者腸道內的放線菌、厚壁菌、變形桿菌的豐度增加，擬桿菌的豐度降低。累積的臨床試驗和動物實驗研究表明，NAFLD患者腸道菌群的變化與厚壁菌和擬桿菌之間平衡的破壞密切相關。與健康個體相比，在NAFLD患者中觀察到的一致的變化是變形桿菌、腸桿菌、埃希氏菌及厚壁菌等機會性致病菌的相對豐度增加，以及瘤胃球菌、糞球菌、普雷沃氏菌和乳酸桿菌等生理性菌群的豐度降低[14]。

2.2? 腸道菌群及代謝物的改變在NAFLD中的作用機制

NAFLD是一種發病機制不明的遺傳-環境-代謝應激相關疾病。“二次打擊學說”[5]解釋了NAFLD的可能發病機制，第一個打擊是胰島素抵抗（insulin resistance，IR）和過量的脂肪酸，這會導致簡單的肝脂肪變性；第二個打擊主要是體內活性氧產生過多引起機體腸道菌群失調及代謝物改變，導致肝臟進一步發生氧化應激反應，誘發肝臟炎癥及肝細胞死亡，最終導致NASH和肝纖維化[15]。也有研究[16]發現NAFLD的發病機制存在“多重打擊學說”，該學說涉及肝臟、腸道和脂肪的變化，而氧化應激被認為是導致肝臟損傷和疾病進展的主要原因，導致肝臟過度氧化應激的原因有內源性的因素，如IR、肥胖和T2DM等疾病，也有外源性的因素，如病毒感染、過度攝入酒精和藥物不良反應等[17]。現有的研究發現腸道菌群衍生的代謝物如SCFA（主要是乙酸鹽、丁酸鹽）、TMA、BA和乙醇等也有助于NAFLD的發展。

2.2.1? 腸道菌群通過降低腸道屏障通透性和參與免疫炎癥反應導致NAFLD

腸道屏障提供了抵御病原體的第一道防線，而腸道菌群對維持腸道屏障的完整性有重要作用，所以腸道菌群紊亂可使腸道屏障破壞、腸道通透性增加，而腸道通透性增加可能導致細菌通過腸道上皮屏障遷移，同時釋放有毒細菌產物、脂多糖和促炎因子等物質，這些物質作用于肝臟而導致炎癥反應，最終可進展為NAFLD。研究[18]發現腸道細菌及有毒細菌產物主要是突破受損的腸道屏障與宿主細胞中的Toll樣受體4結合激活核因子-κB促進肝臟炎癥發生。此外，在人類和動物糞便移植研究中發現，NAFLD患者的腸道菌群富含產生乙醇的細菌，例如大腸桿菌、肺炎克雷伯菌，其在一定條件下能產生乙醇，因此有人認為，腸道菌群失調可能比健康個體的微生物群產生更多的乙醇，而乙醇也會激活核因子-κB信號分子，進一步通過損害腸道屏障功能引起組織損傷，使門靜脈中脂多糖濃度增加導致NAFLD發病機制加速[19]。

2.2.2? 腸道菌群產生的代謝物對NAFLD的影響

SCFA是揮發性脂肪酸，主要通過腸道菌群發酵可溶性膳食纖維和不易消化的碳水化合物而產生[20]。人體腸道內生產SCFA最多的腸道細菌是毛螺菌科和瘤胃菌科[21]，研究發現乙酸鹽和丙酸鹽大部分是由擬桿菌（屬瘤胃菌科）產生，丁酸鹽主要由厚壁菌（屬毛螺菌科）產生。研究[22]表明SCFA主要通過與G蛋白偶聯受體結合來發揮其代謝活性，當SCFA與GPR76，GPR77和GPR41等受體結合可調節胰島素敏感性影響肝臟脂質代謝。Rau等[23]研究發現，與健康對照組相比，NAFLD患者糞便中SCFA濃度更高，產SCFA的細菌也占主導地位，說明SCFA濃度與NAFLD疾病進展的免疫學特征有關。

BA有助于乳化和溶解脂肪，它可通過與G蛋白偶聯受體結合來充當信號分子影響人體葡萄糖穩態和脂質代謝的調節。BA促進NAFLD發展的機制涉及兩個主要的受體分子：法尼醇X受體（farnesoid x receptor，FXR）（主要由初級BA激活）和武田G蛋白偶聯受體5（Takeda G protein-coupled receptor 5，TGR5）（主要由次級BA激活）[24]。NAFLD患者的腸道菌群失調可能影響初級BA向次級BA的轉化，使回腸中FXR和TGR5的活化程度降低，導致膽鹽沉積、腸道通透性增加、小腸細菌易位和腸道細菌過度生長，從而導致肝臟疾病[25]。有研究[26]表明，在肝臟中，FXR通過誘導小異源二聚體伴侶受體的表達從而進一步抑制膽固醇7α-羥化酶表達；而在腸道中，FXR增加循環成纖維細胞生長因子19的水平從而降低膽固醇7α-羥化酶的表達，使BA合成受到抑制。

TMA主要由腸道菌群通過膳食膽堿如磷脂酰膽堿、甜菜堿等進行分解代謝產生，經門靜脈循環到達肝臟[27]，研究發現腸道菌群可將TMA進一步代謝為三甲胺-N-氧化物，后者可通過多種機制誘導NAFLD的發展，例如加重肝臟IR、增加脂肪組織炎癥和降低酶產生的BA水平[28]。

3? 通過調節腸道菌群及代謝物治療NAFLD

目前，NAFLD無直接的藥物治療，主要治療方法是生活方式的改變如調整飲食、適當運動和降低體脂率等，以及潛在危險因素的糾正如嚴格控制T2DM、高脂血癥等代謝性疾病和預防心血管疾病的發生[29]。現有的實驗研究[30]已提出了通過調節腸道菌群生態平衡來改善NAFLD等代謝性疾病的新治療方法，如給予足夠劑量的益生菌、益生元和合生元，中醫中藥治療，糞便微生物群移植（fecal microbiota transplantation，FMT）以及腸道代謝物如SCFA、FXR激動劑等方法來調節腸道菌群及代謝物的組成，以干預NAFLD的發生發展和改善預后。

3.1? 益生菌、益生元和合生元

目前主要研究的益生菌屬是乳酸桿菌和雙歧桿菌，當給予足夠劑量時對宿主腸道健康表現出有益作用[31]。Ahn及其同事[32]的試驗觀察到，補充含乳酸桿菌和雙歧桿菌等在內的益生菌混合物12周，增加了NAFLD患者腸道菌群中微生物的相對豐度，特別是嗜酸乳桿菌、戊酸桿菌、乳酸雙歧桿菌等生理性菌群的豐度，降低了厚壁菌門、埃希氏菌等機會性致病菌的豐度。在另一項小鼠模型[33]中，益生菌對c-Jun N端激酶和核因子-κB介導的氧化和炎癥性肝損傷具有積極影響，這與腫瘤壞死因子α調節和IR相關，實驗結果顯示，益生菌使NAFLD小鼠的肝臟組織學表現有所改善，主要是肝內脂肪沉積和肝損傷減少、血清丙氨酸氨基轉移酶水平降低。

益生元是由非淀粉多糖和低聚果糖組成，主要表現為刺激腸道有益菌群的生長，合生元是益生菌和益生元的混合物[34]。益生元和合生元對NAFLD的有益作用可歸因為減少新生脂肪生成、降低體脂率、改善體內葡萄糖耐量、恢復腸道正常菌群和降低炎癥反應[35]。在給NAFLD小鼠使用由低聚果糖、乳酸桿菌和嗜熱鏈球菌組成的合生元混合物12周，實驗結果表明雙歧桿菌、乳酸桿菌、大腸桿菌和腸球菌等非致病菌的相對豐度增加[36]。總之，這些結果表明，使用益生菌、益生元和合生元增加了腸道有益菌群的豐度，降低了腸道致病菌的豐度，同時降低了肝酶活性和血脂水平，從而改善了NAFLD患者腸道菌群的生態失調，說明益生菌、益生元和合生元治療NAFLD患者可能是一種有前途的新治療策略。

3.2? 中醫中藥治療

如今，傳統中醫已被世界公認為一種補充和替代療法。在使用小鼠和大鼠模型的多數研究[37]中發現，中醫藥配方翻白草含有多種天然活性化合物（如黃酮類、萜類、有機酸、甾體和鞣質），可通過抗氧化、抗炎、改善脂質代謝和IR、調節腸道菌群等作用對治療NAFLD表現出有益作用。還有草藥黃芪中的黃芪多糖等成分可通過腸道菌群發酵成SCFA，其中主要是乙酸產生抗NAFLD作用，其各種中草藥成分可通過相應的機制降低肝臟脂肪變性的程度和改善IR，減少氧化應激和肝臟炎癥，調節腸道菌群，特別是減少了厚壁菌的產生和增加了擬桿菌的豐度[38]。還有中藥配方也被證明有降脂作用[39]，在患NAFLD小鼠的研究[40]中，使用天黃治療的小鼠糞便中腸道微生物群組成改變，主要表現為增加了腸道和肝臟中乳酸桿菌的豐度和5-甲氧基吲哚乙酸酯的含量，提高了肝內谷胱甘肽和超氧化物歧化酶的水平，從而改善了氧化性的肝損傷。

總之，根據現有的研究表明，通過中醫中藥治療來調節腸道菌群的穩態從而改善NAFLD的發展也是一種有效的治療方法。

3.3? FMT治療

FMT是指通過鼻胃管、鼻十二指腸管、直腸灌腸或結腸鏡的活檢通道將健康供體的腸道細菌引入患者體內，用來治療多種疾病的方法[41]。有研究[42]證實FMT可用于治療NAFLD在內的代謝性疾病，通過FMT可降低NAFLD小鼠的肝內脂質沉積、IR和促炎因子的生成，甚至可能恢復腸道正常菌群及改善受損的腸黏膜屏障。Zhou等[43]研究了兩組高脂肪飲食喂養的小鼠，其中一只NAFLD小鼠接受了健康小鼠的FMT，與未接受FMT的小鼠相比，NAFLD小鼠存在典型的組織學表現，即肝細胞內脂質和促炎細胞因子濃度顯著降低。在通過FMT干預后的小鼠也增加了腸道內乳酸桿菌等有益菌群的豐度，顯著恢復了高脂肪飲食誘導的NASH小鼠模型中紊亂的腸道菌群[44]。當然，在某些情況下，FMT可能存在未知的感染風險，以及外來細菌進入宿主腸道的穩定性有限，是否會降低其長期生存率和治療效果，需更多的實驗及臨床研究來明確FMT的益處。

3.4? 通過腸道代謝物及改善腸道屏障功能治療NAFLD

3.4.1? SCFA

SCFA代表一類重要的細菌代謝物，包括乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽等，它們具有很強的抑制腸道炎癥和防止病原體入侵的能力，以及維持腸道屏障完整性的能力[45]。動物研究表明，SCFA可激活單磷酸腺苷活化蛋白激酶來加速脂肪酸氧化并抑制肝臟脂肪生成，從而減少肝脂肪堆積，Araújo等[46]發現大腸桿菌產生的乙酸鹽被腸上皮細胞吸收并代謝成乙酰輔酶A和單磷酸腺苷，并上調AMPK/PGC-1α/PPARα途徑，隨后促進脂質氧化。另一項研究[47]通過丁酸鹽給藥減少了肝內脂質堆積（甘油三酯和磷脂含量）和減輕肝臟重量并改善了高脂肪飲食誘導的小鼠肝脂肪變性。

SCFA對維持腸道屏障的完整性也表現出有益作用，其防止腸道毒素（例如脂多糖）經腸上皮吸收而侵入肝臟；在結腸上皮細胞中，SCFA通過與GPR3結合激活NOD樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3炎癥小體，調節胱冬肽酶-1的活化和促進白細胞介素-18釋放，從而促進腸道上皮修復[48]。而丁酸鹽可通過降低Toll樣受體4和CD14的表達，改善腸道生態失調和腸道屏障功能（增加claudin-1和ZO-1表達）來降低內毒素水平和肝臟炎癥（增加claudin-27和ZO-28表達）[49]。因此，SCFA可被視為預防和緩解NAFLD和NASH等肝病的新型可行的治療藥物。

3.4.2? FXR激動劑

FXR除了在BA代謝中發揮重要作用外，它還與脂質、葡萄糖和脂蛋白的代謝密切相關，因此也成為了治療NAFLD的新靶點[50]，FXR激動劑包括奧貝膽酸、鵝去氧膽酸等，它們可預防肥胖和IR嚙齒動物的肝脂肪變性。一項試驗[51]表明口服奧貝膽酸改善了NASH合并T2DM患者的IR、改善了受損的腸道屏障并降低了肝酶和脂質水平。但是，FXR激動劑引起的不良反應需引起重視并需進一步的臨床試驗來評估奧貝膽酸等藥物臨床治療NASH等肝病的有效性和安全性。

4? 總結與展望

目前的研究對于NAFLD的確切發病機制尚未完全闡明，總結大多數研究表明，腸道菌群及代謝物的改變在NAFLD的發生和發展中有著極其重要的作用。本文通過腸道菌群及代謝物的變化進一步總結了其在NAFLD中可能的作用機制，并概述以腸道菌群及代謝物為一個新型靶點治療NAFLD，希望可以通過早期檢測腸道菌群及代謝物成分的改變來糾正或預防疾病的發生。總之，以腸道菌群及代謝物為靶點研究為未來治療NAFLD等代謝性肝病打開了一扇新窗口，期望有更深入的研究闡明腸道微生物群及代謝物在NAFLD中更具體的作用，從而建立起腸道微生物群靶向治療的個體化方法。

參 考 文 獻（已改）

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收稿日期：2023-03-05