阻塞性睡眠呼吸暫停與頸動脈粥樣硬化關聯性的橫斷面研究

楊占奇 張克 王宏宇 范常鋒

[基金項目：北京大學首鋼醫院科研與發展基金（SSYYQ2021-2024）

通信作者：王宏宇，E-mail：dr.hongyuwang@foxmail.com]

【摘要】目的? 動脈粥樣硬化性疾病已成為威脅人群生命健康的一大病種。既往有研究表明阻塞性睡眠呼吸暫停是動脈粥樣硬化的危險因素之一，但存在爭議。現探究未治療的阻塞性睡眠呼吸暫停與頸動脈粥樣硬化的關系。方法? 入組北京大學首鋼醫院睡眠呼吸科門診2021年9月—2023年4月就診的876例患者，并進行基線評估。選擇多導睡眠監測作為睡眠呼吸暫停的檢測手段，選擇頸動脈超聲作為頸動脈粥樣硬化的檢測手段。根據病歷信息采集患者基線資料，組間對比采用t/c2檢驗，多因素變量采用logistic邏輯分析。結果? 在基線資料中，收集可能與動脈粥樣硬化相關的傳統危險因素。將多導睡眠監測值睡眠呼吸暫停低通氣指數（AHI）與傳統危險因素分別納入logistic分析，在未調整的模型中，AHI與頸動脈粥樣硬化存在統計學關系（男：95% CI 1.042～3.674，P＜0.001；女：95% CI 1.077～4.032，P＜0.001）。在對背景因素進行調整后，發現AHI與頸動脈粥樣硬化仍存在統計學關系（男：95% CI 1.021～3.352，P＜0.05；女：95% CI 1.021～4.045，P＜0.05）。結論? AHI與頸動脈粥樣硬化存在統計學相關性。在對背景因素進行調整后，這種統計學關系依然存在。由此可推斷未治療的阻塞性睡眠呼吸暫停是頸動脈粥樣硬化的危險因素。

【關鍵詞】頸動脈粥樣硬化；腦血管病；阻塞性睡眠呼吸暫停；危險因素

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2023.12.000

Cross Sectional Study on Relationship Between Obstructive Sleep Apnea

and Carotid Arteriosclerosis

YANG Zhanqi1，2，ZHANG Ke 3，WANG Hongyu1，2，FAN Changfeng4

（1.Department of Vascular Medicine，Peking University Shougang Hospital，Beijing 100144，China;2.Vascular Health Research Center of Peking University Health Science Center（VHRC-PKUHSC），Beijing 100144，China;3.Pulmonary and Critical Medicine，Peking University Shougang Hospital，Beijing 100144，China;4.Geriatric Medicine，Peking Uinversity Shougang Hospital，Beijing 100144，China）

【Abstract】Objective? Atherosclerosis has become a major disease that threatens people's life and health. Obstructive sleep apnea is a possible risk factor for cardiovascular and cerebrovascular events. But there is a dispute. The purpose of this study was to investigate the relationship between untreated obstructive sleep apnea and carotid atherosclerosis.Methods? A total of 876 patients in the sleep-breathing clinic of Beijing Shougang Hospital from 2021 to 2023 were included and evaluated at baseline. Polysomnography was selected as the detection method of sleep apnea，and carotid ultrasound was selected as the detection method of carotid atherosclerosis. The baseline data of patients were collected according to the medical record information. The t/c2 test was used for comparison between groups，and the multivariate variables were analyzed by logistic logic.Results? In baseline data，traditional risk factors that may be associated with atherosclerosis were collected. The polysomnography monitoring value AHI and traditional risk factors were included in the logistic analysis. In the unadjusted model，there was a statistical relationship between AHI value and carotid atherosclerosis （male：95 % CI 1.042～3.674，P＜0.001;female：95 % CI 1.077～4.032，P＜0.001）. After adjusting for background factors，it was found that there was still a statistical relationship between AHI and carotid atherosclerosis （male：95% CI 1.021～3.352，P＜0.05；female：95% CI 1.021～4.045，P＜0.05）.Conclusion? There was a statistical correlation between polysomnography AHI and carotid atherosclerosis. After adjusting for background factors，this statistical relationship still exists. It can be inferred that untreated obstructive sleep apnea is a risk factor for carotid atherosclerosis.

【Key words】Carotid atherosclerosis；Cerebro vascular disease；Obstructive sleep apnea；Risk factor

頸動脈粥樣硬化是導致腦血管疾病（cerebrovascular disease，CVD）的重要病理生理基礎，后者是發達國家及部分發展中國家疾病譜中致殘和致死的一個重要疾病[1]。在美國，每年因頸動脈粥樣硬化所致的CVD的直接和間接成本估計超過400億美元。一個令人震驚的統計數據是，在美國，每年發生79.5萬例腦血管事件，平均每40 s發生一次[2]，其中約15%的腦血管事件是頸動脈粥樣硬化所形成的易損斑塊破裂所致。臨床上，多普勒超聲由于其具有靈敏度、特異性高，成本相對較低，無電離輻射及無需使用靜脈對比劑等優點，已成為檢測、分級和監測頸動脈粥樣硬化的主要手段[3]。

阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）是一種以睡眠時反復呼吸道部分或完全塌陷為特征的常見的慢性疾病[4-6]，據報道[7]影響全球約9%的成年女性和24%的成年男性。近年來，不少基于臨床病例對照研究的橫斷面分析報道了OSA與CVD的相關性[7-10]，盡管其中大多數研究是小型醫院或小樣本分析，且常缺乏對重要的心腦血管危險因素的調整，但仍部分揭示了OSA與CVD的相關關系。最近的縱向研究發現，未經治療的OSA與心腦血管疾病事件的發生或復發有關[11]，但尚未被嚴謹的隊列研究所證實，存在一定的爭議。

基于以往的研究成果，本研究中，假設未治療的OSA是導致CVD的危險因素之一，驗證未治療的OSA與CVD之間是否存在關聯。

1? 方法

1.1? 研究人群

本研究為橫斷面研究，收集2021年9月—2023年4月北京大學首鋼醫院睡眠呼吸科門診共約1 700例患者的相關檢查信息，查閱相關文獻后規定本研究＝0.05，＝0.2，檢驗效能1－＝0.8，P0＝0.07，P1＝0.01，雙側檢驗。根據公式計算出樣本量為328例。

入選標準：（1）完善睡眠呼吸監測；（2）完善雙側頸動脈超聲檢查；（3）認知功能正常，自愿簽署知情同意書。排除標準：（1）孕婦及未滿18歲兒童；（2）心力衰竭、嚴重肝腎功能損害、嚴重感染、傳染病及腫瘤正在化學治療患者；（3）下肢深靜脈血栓形成、心房顫動及其他潛在的栓塞性疾病；（4）未簽署知情同意書者。本研究最終納入876例研究對象進行分析（見圖1）。

1.2? 疾病診斷標準

根據《實用內科學》（第15版，人民衛生出版社，ISBN：9787117243957）的診斷標準：（1）OSA：臨床有典型的夜間睡眠時打鼾伴呼吸暫停、日間嗜睡等癥狀，查體可見上呼吸道任何部位的狹窄及阻塞，多導睡眠監測值睡眠呼吸暫停低通氣指數（apnea hypopnea index，AHI）≥5次/h者即可診斷。（2）高血壓：在未使用抗高血壓藥情況下，非同日測量血壓，收縮壓≥140 mm Hg和/或舒張壓≥90 mm Hg（1 mm Hg＝0.133 3 kPa）；患者既往高血壓史，目前正在使用抗高血壓藥物，雖然血壓＜140/90 mm Hg，亦為高血壓。（3）糖尿病：糖尿病癥狀加隨機靜脈血漿葡萄糖≥11.1 mmol/L，空腹靜脈血漿葡萄糖≥7.0 mmol/L，葡萄糖耐量試驗時，2 h靜脈血漿葡萄糖≥11.1 mmol/L。（4）高脂血癥：根據《中國成人血脂異常預防指南2016修訂版》，正常水平血清總膽固醇＜5.18 mmol/L，低密度脂蛋白（low density lipprotein，LDL）＜3.37 mmol/L，高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）≥1.04 mmol/L，甘油三酯＜1.70 mmol/L；測定水平高于上述指標者為高脂血癥。

1.3? 生化資料收集及病史采集

生化資料由北京大學首鋼醫院檢驗科專業人員進行分析檢測，由經過認證的護理人員抽取靜脈血，真空管抗凝處理后，統一標準進行檢測。相關病史及定義諸如慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）等均參考《實用內科學》（第15版，人民衛生出版社，ISBN：9787117243957）。所有信息均由受過專業培訓的北京大學首鋼醫院睡眠呼吸科專業醫師進行收集，所有患者均知情同意，數據真實可靠。

1.4? 多導睡眠監測

睡眠監測由北京大學首鋼醫院睡眠呼吸科門診專業人員進行操作，多導睡眠監測設備（Apnealink Air，愛普靈Air）符合美國睡眠協會要求的Ⅲ類監測設備標準，主要分為主機及其配套附件、血氧傳感器和呼吸傳感器三部分，監測睡眠期間血氧飽和度、鼻部氣流、胸廓運動及呼吸事件等指標。有操作簡單、方便舒適、精確度高等優點，監測結束后軟件綜合數據計算AHI。監測當晚停服鎮靜催眠藥，禁止飲酒、茶、咖啡等飲料，監測當天不午休，盡可能保持正常作息。根據OSA診斷標準：AHI＜5為正常；5≤AHI＜15為輕度OSA；15≤AHI＜30為中度OSA；AHI≥30為重度OSA。

1.5? 頸動脈B超檢查

頸動脈超聲由北京大學首鋼醫院經過培訓和認證的血管超聲醫生進行操作，使用B型超聲（GE vingmed Ultrasound AS，美國GE；EUB-7500，日本日立）檢查雙側顱外頸動脈，主要顯示頸動脈顱外部分是否存在斑塊或狹窄。臨床上，在頸總動脈的遠端部分、頸動脈球部和頸內動脈的近端部分評估是否存在動脈斑塊。根據曼海姆標準[12]，主要檢測內中膜厚度來進行判斷，正常內中膜厚度＜1.0 mm，內中膜厚度在1.0～1.5 mm之間為內中膜增厚，＞1.5 mm為頸動脈斑塊形成。頸動脈斑塊的定義是存在局灶性血管壁增厚（至少比周圍血管壁厚50%或內中膜厚度＞1.5 mm）。頸動脈狹窄采用形態學和血流動力學雙重標準，根據北美癥狀性頸動脈內膜切除術試驗定義的標準，頸動脈狹窄程度以50%作為閾值（見圖2）。

1.6? 數據分析

使用Excel軟件進行數據收集，使用SPSS Statistics 26進行數據統計分析。符合正態分布的計量資料采用，采用t檢驗進行組間比較；計數資料采用例數（n）及百分比（%）描述，采用卡方檢驗進行組間比較。多因素分析采用logistic邏輯分析進行，所有P值均為雙向，統計顯著性定義為P＜0.05。由于頸動脈內中膜增厚在臨床上屬于頸動脈粥樣硬化前期階段，故在邏輯分析時將其納入頸動脈粥樣硬化一組。

2? 結果

2.1? 人群資料

本研究共納入876例患者進行分析，男性431例，女性445例；有文獻報道性別是影響OSA的主要危險因素之一[13]，為排除性別干擾，將患者按性別進行人群分類，按頸動脈B超結果進行分組。基線資料如表1和表2所示。所有人群中，運動（定義為每周≥10 000步）都是影響頸動脈粥樣硬化的保護性因素。與頸動脈正常組相比，頸動脈內中膜增厚/斑塊形成組的年齡更大，體重指數（body mass index，BMI）更高，高血壓、糖尿病、高脂血癥的患病率更高，口服抗高血壓藥、降血糖藥及鎮靜催眠藥等更常見。不同的是，男性組中頸動脈粥樣硬化更常見于有吸煙史及冠心病的人群中，然而女性組中無此現象。

2.2? 分析方法

以頸動脈正常賦值為0，以頸動脈內中膜增厚/斑塊形成賦值為1，將數據逐一納入logistic分析，詳見表2，可得出男性組中，頸動脈內中膜增厚/斑塊形成與年齡、吸煙、BMI、運動、抗高血壓藥、降血糖藥、HDL、降血脂藥、冠心病、抗血小板藥及鎮靜催眠藥有關；女性組的頸動脈內中膜增厚/斑塊形成基本與男性組的危險因素類似，不同的是，女性患者中吸煙與頸動脈粥樣硬化無關。

2.3? 模型分析

模型1中，將AHI數值納入單因素logistic分析中，可得出AHI與頸動脈粥樣硬化存在統計學關系；模型2中同時納入AHI及年齡，修正年齡因素后，AHI與頸動脈粥樣硬化存在統計學關系；模型3中納入AHI、年齡、BMI及運動，修正年齡、BMI及運動后，AHI與頸動脈粥樣硬化存在統計學關系；模型4中，納入AHI及所有的可能影響頸動脈粥樣硬化的因素，修正其他因素的影響后，AHI與頸動脈粥樣硬化存在統計學關系。

3? 討論

頸動脈是可通過體表B超檢測早期動脈粥樣硬化的動脈之一[14-16]。作為全身動脈網重要的組成部分，頸動脈由于其特殊的解剖位置，血壓較高，管壁承受血流的沖擊力較大，使其成為最易被動脈粥樣硬化累及的大動脈之一[17]。同時頸動脈作為向顱腦進行血供的重要彈力動脈，對顱內血管及冠狀動脈粥樣硬化等有很高的預測價值[18]。有報告[19]稱，頸動脈粥樣硬化可作為腦卒中的重要風險預測因子。以上研究表明頸動脈粥樣硬化是全身動脈粥樣硬化的早期進展階段，研究頸動脈粥樣硬化的相關危險因素具有重要的臨床意義。

既往研究[20]及臨床實踐表明，OSA是在40歲以上人群中很常見的異質性很高的一組睡眠呼吸紊亂疾病。男性患病率高于女性，并隨著年齡的增加而增加[21]。本文的研究統計也顯示出了此種趨勢。頸動脈粥樣硬化是長期的復雜的病理生理過程。OSA與頸動脈粥樣硬化的關系目前尚有爭議，OSA導致頸動脈粥樣硬化的病理生理機制目前還在研究當中[22]。有學者[23]指出，未治療的OSA導致動脈粥樣硬化的主要病理生理機制是間歇性氧合不足，缺氧導致動脈內皮細胞的致炎功能增強及抗炎功能下降，內皮細胞炎癥激活后可表達各種細胞因子，吸引單核巨噬細胞黏附及進入動脈內壁，同時伴隨著大量脂質（LDL為主）在動脈內壁聚集，最終形成動脈粥樣硬化斑塊。

臨床上，OSA常與高血壓、糖尿病、腹型肥胖、高脂血癥及其他代謝性疾病時出現。目前OSA與高血壓的關系已被普遍接受，臨床上已將OSA作為高血壓的危險因素之一。高血壓、糖尿病、高脂血癥等與動脈粥樣硬化關系緊密[24-25]，其病理過程不再贅述。由此可知，OSA不僅是導致動脈粥樣硬化的獨立危險因素，亦可導致或協同高血壓、糖尿病等其他危險因素加速動脈粥樣硬化的進程。

此外，本研究發現高血壓、糖尿病及高脂血癥等傳統危險因素與動脈粥樣硬化無統計學關系，查閱相關文獻，合理的解釋是隨著國家經濟實力的增強及慢性病管理正規化的推進，高血壓、糖尿病及高脂血癥等慢性病患者大多能日常口服抗高血壓藥、降血糖藥及他汀類藥物等控制慢性病，在嚴格服藥期間，血壓、血糖及LDL等指標大致可維持正常，最大限度地保護心腦血管功能[26-29]，但由于慢性病患者自身調節功能紊亂，常因各種因素導致血壓或血糖波動較大，血壓或血糖的頻繁波動，可能也會造成血管功能或解剖學改變，進而加速動脈粥樣硬化的發生和發展[30]。

4? 優點及不足

本研究所采用的數據為睡眠呼吸科門診未干預的OSA患者，最大程度上還原了未治療的OSA對頸動脈粥樣硬化的真實影響。

需強調的是本研究有以下不足之處：（1）本研究是橫斷面研究，不能得出OSA與頸動脈粥樣硬化的因果關系；（2）本文所用數據皆取自于醫院門診病例，存在醫院偏倚及混雜偏倚，無法推廣到普通社區人群；（3）本文納入的危險因素相對不全，如未納入腎功能等指標；（4）多導睡眠監測可能干擾患者真正睡眠狀態，從而導致系統誤差。

5? 總結

本研究中，筆者發現OSA與頸動脈粥樣硬化之間有較強的統計學關系，在對背景因素進行調整后，這種統計學關系依然存在。由此可推斷，未治療的OSA可能是頸動脈粥樣硬化的危險因素。

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收稿日期：2023-06-19