EMR環境下電磁一生物信號轉換介導運動神經保護作用的研究進展

關鍵詞：電磁輻射；抑郁癥；鐵死亡；腸道菌群；運動

文章編號：1001-747X（2023）05-0594-13 文獻標志碼：A 中圖分類號：G804.32

DOI：10.16063/j.cnki.issnl001-747x.2023.05.009

隨著電子信息技術的高速發展，環境中電磁輻射（electromagnetic radiation，EMR）不斷增加，人類日常生活和職業活動中暴露于EMR的安全性已成為公共衛生問題。世界衛生組織于1996年啟動“國際電磁場計劃”，對電磁場生物學效應進行評估。2011年國際癌癥研究機構將EMR歸類為2B類，認為對人類“可能致癌”。EMR暴露被認為會引發各種神經系統效應，包括頭痛、睡眠模式的改變、神經元電活動的改變以及神經遞質釋放紊亂。研究還發現，4周的有氧運動可改善輻射導致的小鼠體重減輕、抑郁、運動能力降低、學習和記憶相關的認知功能障礙，還可保護小鼠海馬齒狀回顆粒下區新生及成熟神經元丟失，促進神經發生。運動和輻射之間存在協同相互作用，有研究發現暴露于輻射的運動訓練組中抗炎化酶和線粒體酶活動明顯增加，在非訓練的動物中沒有觀察到此現象，這表明骨骼肌通過運動訓練的預處理后對輻射暴露有更高的基礎保護水平，此外，運動預處理后骨骼肌中抗氧化活性的增強可減少輻射暴露后ROS的產生。故長期暴露于高劑量的EMR是否增加神經損傷的風險及運動抗輻射的內在機制，均有待進一步探究。

鐵是自然界感應電磁場變化的最敏感金屬元素，生物體可能通過鐵元素感應電磁場并產生相應的生理和病理學改變。研究發現，EMR可能通過鐵死亡途徑誘導了細胞死亡，鐵死亡由自由基和氧化產物引發，涉及線粒體谷胱甘肽過氧化物酶4（glu-tathione peroxidase 4，GPX4）活性降低。GPX4缺失會導致過度的脂質氧化、細胞膜損傷和細胞死亡。脂質和蛋白質氧化會導致炎癥和DNA變化，這是神經元功能喪失、結構破壞和早衰的影響因素。鐵死亡抑制劑（Fer-1）作為一種鐵死亡的小分子抑制劑，可抑制神經炎癥從而減少神經細胞死亡。Fer-1相比酚類抗氧化劑可以有效地抑制鐵死亡，其抗鐵死亡活性是由于清除了脂質氫過氧化物產生的烷氧基自由基。另有研究發現，900 MHz微波輻射可誘發小鼠抑郁行為，且使小鼠腸道菌群在門、目、屬水平上出現顯著變化。此外，過量鐵會破壞腸道屏障功能，改變腸道菌群結構。本課題組前期研究發現，運動可通過調節“微生物-腸-炎癥一腦”軸改善腸道菌群紊亂，進而緩解ASMT基因敲除導致的抑郁行為。另有研究發現，運動能影響鐵死亡相關基因表達并抑制細胞鐵死亡。由此推測，“EMR-鐵積累／腸道菌群-氧化應激-細胞死亡”可能構成EMR物理信號向細胞生理信號轉換的基本通路。本文主要對EMR的電磁一生物信號轉導產生生物學效應的可能機制以及運動的抗輻射作用研究進行綜述。

1電磁輻射的物理學本質和神經生物效應

電場和磁場的交互變化產生電磁波，電磁波向空中發射或泄露，即電磁輻射。電磁輻射是一種能量形式，研究發現特定類型的電磁輻射可能會影響生物組織，尤其是大腦。WiFi、手機的廣泛使用在人體周圍構建了一個局域性不同于自然EMR的長時間高劑量（高頻）EMR環境。手機通常在靠近頭部的地方使用，產生的輻射會被大腦吸收，因此腦是EMR損傷的重要敏感靶器官。手機輻射在發射器中產生，并通過天線和附近的中繼站以無線電波的形式發射出來，而我們的身體就像天線，吸收輻射并將其轉化為交變的渦流。

國際非電離輻射保護委員會將手機的電磁波吸收比值（SAR）指南法定限制為2.0 W/kg，但各國的SAR水平仍有差異。SAR是指單位時間內單位質量的人體組織所吸收或消耗的電磁波功率，用來衡量能量在人體組織內的穿透情況。人體組織吸收的SAR量取決于生物物理參數，通過測量輻射的SAR可以確定EMR暴露的細胞輻射敏感性。理論上，EMR必須穿透暴露的生物系統并誘發內部電磁場引起生物反應。研究發現，在800～1000 MHz頻率范圍之間的EMR足以穿透大腦顱骨，其中近40%可以到達大腦深處，穿透深度約為4～5 cm。另一方面，穿透深度或輻射吸收取決于入射場參數（如強度、功率密度）、暴露區域、物體的形狀、幾何形狀和方向、輻射的配置和與輻射源的位置。最重要的是使用時設備的位置，在打電話、把電話放在頭部附近或放在褲子口袋里、在腿上使用連接WiFi的筆記本電腦以及經常使用微波爐時，輻射吸收率較高。現在使用的許多電子設備，最常見的輻射源是手機（850 MHz～2.4 GHz）、WiFi （2.4 GHz）、筆記本電腦（300 Hz～10 MHz）、手機信號塔（800～1900 MHz）、電視（54～700 MHz）、雷達（1～100 GHz）和微波爐（2.45 GHz）。公眾會遇到的較低暴露強度／劑量的EMR，不存在實際健康問題。但國內外多數研究認為神經系統對高頻的EMR更敏感，引起人體神經、內分泌、心血管和生殖系統變化，表現在神經行為指標異常、心悸、出生缺陷、流產率增高、免疫活性下降等；盡管也有研究結果與此不同。由此推測，EMR的暴露強度／劑量很可能是影響其生物學效應的關鍵。

越來越多的研究發現，EMR會對DNA完整性、細胞膜、基因表達、蛋白質合成、神經元功能、血腦屏障、褪黑激素的產生、生殖細胞和免疫功能造成一系列不利影響。在動物實驗中發現EMR暴露會增加血腦屏障的通透性及腦組織中神經元損傷，影響細胞內鈣穩態和神經遞質水平。最近，Ramazzini研究所和美國國家毒理學計劃在與人類研究聯合進行的動物實驗中，發現了長期暴露于EMR的嚙齒動物易患神經膠質瘤和神經鞘瘤的新證據。一定劑量的EMR也會損害學習記憶功能，增加老年癡呆的發病風險，具體可表現為空間參考記憶能力和聯合性學習記憶能力下降。EMR對行為認知功能的影響不僅與輻射頻率等劑量參數密切相關，采用適宜的行為學實驗方法也較為重要。Morris水迷宮、新物體識別實驗對于研究EMR致學習記憶功能的影響可能較為理想。關于EMR對情緒行為影響的研究并不多見，通常采用經典的高架十字迷宮和曠場實驗。一定條件EMR可引起動物情緒行為改變以及產生焦慮情緒，EMR對情緒行為的影響同樣與輻射頻率、比吸收率等輻射劑量條件有關，但EMR影響抑郁行為的閾值尚有待于進一步研究。

2運動通過調節神經遞質減輕輻射危害的神經生物效應

研究表明，神經系統是對EMR敏感的重要靶器官，EMR對腦內神經遞質代謝和受體有顯著影響。行為功能受不同大腦區域和許多神經遞質的相互作用控制，沒有大腦區域是孤立工作的。因此，EMR對各種神經遞質水平（在各個大腦區域）的調節作用是一個值得關注的問題。作為突觸傳遞的信使，神經遞質在認知和情緒行為中起關鍵作用。越來越多的研究集中在EMR的神經生物學效應上，包括神經遞質的代謝和轉運。運動抗輻射的一種可能的神經生物學機制是增加神經遞質和神經營養因子的合成和釋放，導致神經發生、血管生成及增加神經可塑性。對動物的研究表明，運動可調節與個體警覺狀態（去甲腎上腺素）、愉悅和獎賞系統（多巴胺）和焦慮水平（血清素）相關的主要中樞神經系統（central nervous system，CNS）神經遞質。此外，這些神經遞質水平的變化具體取決于受體的類型和被激活的皮層區域。

2.1乙酰膽堿

乙酰膽堿（acetylcholine，ACh）廣泛分布于CNS的大腦皮質、海馬和紋狀體等大腦缺氧缺血易損區，其在學習記憶中起到意識清醒的作用，ACh含量適當提高可促進腦神經傳導功能激活，提高信息傳遞速度，增強大腦記憶能力。長期低劑量EMR可能導致腦內ACh含量下降，膽堿乙酰轉移酶（choline acetyltransferase，ChAT）的活性下降及膽堿酯酶（acetylcholine esterase，AChE）活性增強。在一項暴露于900 MHz的EMR，每天輻照時間為th、2h和4h的實驗中，暴露90 d后發現EMR會導致脂質過氧化增加和海馬體中AChE活性耗盡。有關EMR對腦內ACh合成與代謝影響的量效關系及其動態變化規律和特點仍需進一步研究。ACh受體表達及活性的改變與EMR劑量密切相關，一定條件EMR可引起腦內ACh受體表達失調、膽堿能系統功能紊亂以及神經行為改變，其中ACh受體表達失調可能介導膽堿能神經傳遞異常及膽堿能系統功能紊亂，導致學習記憶和情緒行為的改變。

ACh是一種主要的神經調節劑，在注意力、運動和行為方面起著重要作用。研究發現，運動可以通過增加運動終板中ACh囊泡的數量、乙酰膽堿酯酶的表達和乙酰膽堿受體的數量使得乙酰膽堿水平升高。ACh濃度的升高與海馬theta節律的持續時間呈正相關，有利于增強突觸可塑性和記憶形成，推測ACh可能參與運動的抗輻射機制。

2.2多巴胺

多巴胺（dopamine，DA）是去甲腎上腺素的代謝前體。DA在CNS中的主要作用之一是調節神經元之間的電通訊。DA促進突觸和神經回路結構組織的持續變化，并影響突觸間電信號的瞬時流動。研究表明，一定強度的微波輻射（835 MHz，SAR值4.0W/kg，連續12周，5 h/d）可導致小鼠大腦紋狀體的神經功能發生改變，從而導致DA水平降低以及紋狀體神經元中酪氨酸羥化酶的表達降低[30]。在一項實驗中孕鼠進行3次/d的EMR照射，持續20 d，評估手機輻射對胎鼠大腦氧化應激和神經遞質水平的影響，結果發現高劑量照射組使得胎鼠腦組織中DA含量顯著降低，提示長期手機輻射可導致胎鼠中樞神經系統DA含量異常，可能影響子代小鼠大腦發育。

運動可以提高DA效率，使得DA在突觸中停留的時間更長，接收DA信號的細胞在DA受體上結合位點增多，接收信號能力增強。此外，運動可以通過多種機制調節DA能系統，這些機制包括影響DA能轉換和調節酶功能，如酪氨酸羥化酶活性及鈣水平。研究發現有氧運動會導致血清鈣水平升高，血清鈣被鈣調蛋白系統輸送到大腦，而大腦又可以通過鈣調蛋白依賴系統增強大腦DA的合成，推測DA可能參與運動的抗輻射機制。

2.3去甲腎上腺素

去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）是一種在中樞神經系統和交感神經中合成的單胺類遞質。大腦的藍斑在去甲腎上腺素的信號傳導中起著至關重要的作用，藍斑釋放的NE通過其對許多突觸前和突觸后受體的作用調節中樞神經系統中的細胞過程和突觸傳遞。研究表明，低強度（1mW／cm²）的EMR暴露會導致大腦NE及腎上腺素含量顯著下降，導致神經遞質產生障礙。總之，長期暴露于EMR可能導致大腦中的NE和腎上腺素含量異常，不同的頻率暴露會導致不同的大腦反應。

NE是腎上腺在壓力刺激下根據大腦信號產生的速效戰斗或逃跑激素，在運動過程中來自大腦運動中心的沖動以及來自工作肌肉的傳人沖動會調節神經信號從而增加NE的分泌。長期運動會導致全腦NE濃度增加。研究發現，運動降低促炎細胞因子水平，改善氧化平衡，同時可以逆轉高鹽攝人的高血壓動物NE能過度活躍的抑制性和興奮性神經傳遞之間的失衡。此外，一項針對小鼠的研究表明，運動引起的抑郁行為減少與海馬NE的增加有關，推測NE可能參與運動的抗輻射機制。

2.4 5-羥色胺

5-羥色胺（serotonin，5-HT）是一種調節多種神經心理過程和神經活動的神經遞質，靶向5-HT受體的藥物廣泛用于精神病學和神經病學。5-HT調節的行為和神經心理學過程包括情緒、知覺、獎賞、憤怒、攻擊性、食欲、記憶、性欲和注意力等，這些生理功能已成為EMR所致腦損傷的指標。將Wist-ar大鼠暴露在2.856 GHz微波輻射下，每周3次，持續6周。結果顯示，照射后28～6d，各組大鼠海馬及腦脊液中5-HT含量均顯著升高，且與學習記憶能力下降有關。在另一項研究中，單次暴露于900 MHz輻射45min會導致5- HT水平升高，而不會改變大鼠的血谷氨酸水平，且5-HT水平升高可能導致學習障礙和空間記憶缺陷。表明還需要進一步研究闡明5-HT在EMR誘導的學習記憶功能障礙和大腦形態學改變中的作用。

運動后的5-HT水平和5-HT受體mRNA表達增加，可以改善大腦多個區域的5-HT能代謝，包括腦干、大腦皮層、海馬體。研究發現，有害刺激誘導的反應可以被髓質5-HT能核激活所抑制；色氨酸羥化酶抑制劑誘導的腦干中5-HT水平的降低，抑制了神經損傷后運動誘導的鎮痛作用，故運動的鎮痛作用可能與5-HT能神經傳遞有關。動物研究表明，大鼠運動后腦干和海馬的5-HT合成和代謝增加，改善了抑郁和焦慮癥狀。長期運動會增加5-HT生物合成途徑的限速酶色氨酸羥化酶，這是5-HT濃度增加的潛在機制。運動期間，游離脂肪酸取代色氨酸與白蛋白的結合，未結合的色氨酸能夠透過血腦屏障形成5-Hr，推測5-HT可能參與運動的抗輻射機制。

綜上所述，EMR對腦內神經遞質合成、代謝和轉運的研究很多，但由于EMR參數、實驗對象和條件的不同，實驗結果并不十分一致和具有可對比性。運動的神經生物效應升高大腦神經遞質水平如ACh、DA、NE和5-HT等，可能可以修復EMR對神經可塑性造成的影響。EMR對神經遞質代謝和轉運的影響及運動是否能通過影響神經遞質調節EMR的電磁-生物信號轉換尚未明確。盡管抑郁癥與神經遞質合成、代謝和轉運的關系十分密切，但EMR誘發神經行為功能障礙的作用及其機制依然十分模糊。在很多實驗情境中，神經遞質異常并不等于行為異常，反之，行為異常也不一定表現為神經遞質異常。由于神經遞質在大腦的復雜多樣性，神經遞質之間的相互作用、共傳遞和共調節使得很難區分各神經遞質的主要和次要變化。因此，EMR引起腦神經遞質紊亂可能并非行為異常的根源性機制。也即，在EMR與神經遞質代謝紊亂之間必定還存在一種物理一生物信號轉換機制。

3運動調節鐵死亡介導電磁-生物信號轉換

EMR誘導的凋亡信號可能源白細胞死亡受體（外部凋亡途徑），也可能來自細胞內DNA損傷機制（線粒體或內部途徑）。大腦對鐵穩態失衡特別敏感。缺鐵會對突觸可塑性產生負面影響，從而導致學習和記憶缺陷。另一方面，高水平的鐵會導致ROS的積累，從而干擾線粒體功能。研究還發現EMR暴露會通過參與鐵和形成羥基自由基的過程在腦細胞中引起DNA損傷。還有證據表明，EMR會改變血腦屏障通透性，推測血腦屏障完整性的變化可能導致重金屬，特別是大腦中鐵的過量積累，從而導致神經元損傷。所有這些導致細胞應激的原因最終都會導致鐵介導的細胞死亡。運動對鐵死亡的影響研究鮮見，僅有研究發現，運動組小鼠心肌缺血再灌注（MI/R）的鐵死亡程度受到顯著抑制，心肌的Ptgs2 mRNA、丙二醛（malondialde-hyde，MDA）和脂質過氧化程度均顯著降低，心功能顯著改善。

3.1鐵死亡介導電磁-生物信號轉換

2012年，有研究描述了一種獨特的細胞死亡形式，是由依賴鐵的脂質氫過氧化物積累到致死水平引發的，并將其命名為鐵死亡（ferroptosis）。鐵死亡這種細胞死亡方式一經發現，就被證明與多種神經系統疾病及神經損傷密切相關。體內外實驗也發現，抑制鐵死亡在神經系統疾病及神經損傷動物模型中有明顯的神經保護作用。因此，研究鐵死亡在神經系統中的作用對于評估神經系統功能是必要的。

近年來，越來越多研究集中在EMR的神經生物學效應上。神經系統機制與膜功能、神經元傳遞和突觸攜帶有關，并受氧化應激的影響，EMR誘導氧化應激反應增加鐵離子濃度，從而催化自由基反應的增加。由于鐵催化高反應性羥基自由基的形成，高濃度的鐵會在受神經精神疾病影響的大腦區域引發氧化應激機制。研究發現，使用手機50 min，靠近手機天線的腦組織中葡萄糖的代謝率要明顯高于另一側腦組織，結果提示EMR被大腦吸收可能會增強腦組織興奮性及代謝水平。EMR在正常組織中誘導鐵死亡、羥基自由基、游離鐵和脂質代謝酶增加，鐵積累隨后協同啟動高水平的脂質過氧化，使EMR成為鐵死亡的外源性誘導劑。

還有研究發現，脂質過氧化物可以通過抑制GSH/GPX4軸減輕EMR誘導的海馬神經元鐵死亡。研究者在體內試驗發現，EMR可誘導大鼠學習記憶障礙、線粒體鐵死亡形態學損傷、MDA和鐵的積累，在體外試驗觀察到EMR會增加神經元死亡，導致鐵過載和MDA升高。值得注意的是，以上不利影響都可以被Fer-1逆轉。在腫瘤放療中，磁場通過ROS介導的DNA損傷誘導細胞凋亡和鐵死亡。癌癥免疫治療中，磁場促進鐵胞漿樣細胞死亡，從而達到抗腫瘤的效果。上述研究表明，EMR可直接影響鐵代謝和細胞存活。由于EMR近腦暴露導致腦鐵積累、脂質過氧化加劇，誘導神經元死亡，這可能是EMR暴露損害腦功能、誘發多種神經系統疾病的有力證據。

最新的系列證據進一步證明，減輕鐵氧化應激和鐵死亡有助于改善抑郁行為。海馬蛋白質組學分析顯示，慢性不可預見性溫和應激（chronic unpre-dictable mild stress，CUMS）誘導抑郁模型小鼠中被激活的細胞壞死和鐵死亡與神經元丟失有關。該研究強調海馬神經元鐵死亡與CUMS誘導的抑郁癥有關，部分解釋了神經元丟失的原因，從而為抑郁癥治療提供了潛在新靶點。然而，抑郁癥中神經元減少的具體分子機制和形式尚需進一步闡明。研究發現，酒精暴露可能通過激活小鼠鐵死亡誘導抑郁和焦慮行為，并且Fer-1在體外可防止酒精誘導的神經元死亡。另有研究發現，CUMS誘導的小鼠海馬中存在鐵死亡的激活，PEBP1-GPX4介導的鐵死亡可能參與了逍遙散抗抑郁作用，這也預示著鐵死亡可能成為研究抑郁機制和抗抑郁藥物的新靶點。還有研究發現硫氫化鈉（NaHS）可以通過抑制炎癥和鐵死亡減輕1型糖尿病小鼠的焦慮和抑郁行為。上述證據充分表明，腦鐵積累誘導細胞鐵死亡是抑郁癥的重要機制之一，但可導致腦鐵積累的EMR劑量和強度尚需進一步明確。

3.2運動通過影響ROS調節EMR導致的鐵死亡

EMR與生物體之間的關系反映了氧化應激與自由基的關系，因為EMR對生物系統的主要影響是改變自由基反應的平衡。鐵作為大量代謝酶的重要輔助因子，是脂質過氧化物發生芬頓反應的催化劑，驅動氧化還原代謝和細胞ROS的產生。當ROS的產生超過機體抗氧化防御能力時，就會發生細胞氧化應激，導致細胞功能障礙及死亡。神經元膜對ROS非常敏感，引起的連鎖反應會產生脂質自由基和廣泛的膜損傷，因而在大腦中維持正常的氧化還原狀態尤為重要。運動訓練可誘導骨骼肌的有益適應，減少因暴露于ROS而造成的細胞損傷。運動對ROS水平的調控被認為是與運動訓練相關的潛在適應機制，包括增加抗氧化酶活性與DNA修復能力及減少DNA損傷。

運動的抗輻射作用可以用ROS介導的信號傳導來解釋。有研究發現輻射會引起骨骼肌萎縮及纖維化，部分原因是由于輻射誘導的衛星細胞池的耗竭。相比之下，運動可以提高骨骼肌的抗氧化能力及增強肌纖維橫截面積，最大限度地減少輻射暴露的有害影響，以及增加健康骨骼肌中的衛星細胞和干細胞數量。運動不僅可以通過調節抗氧化防御系統降低ROS水平及氧化應激嚴重程度，還可以直接減少ROS的產生。EMR可以激活核因子-кB（nuclear factor-кB，NF-кB）及其促炎細胞因子的靶基因。線粒體產生的ROS會誘導由NF-кB介導的信號傳導。然后，кF-кB會誘導編碼抗氧化酶基因表達，這些酶可以對抗自由基的積累。因此，運動會引發急性短暫的氧化應激狀態，具有保護性的長期抗炎及其他潛在的輻射防護作用，運動誘導的這些有益的適應性機制也可以潛在地抵消EMR暴露產生的負面影響。

運動不僅可以增加抗氧化活性、減少炎癥應激的下游效應，還可以在暴露于EMR時增強運動后的DNA修復。研究發現，EMR能夠誘導單鏈DNA斷裂。在EMR暴露的情況下，與不運動相比，運動對生物組織的各個層面（大分子、細胞／組織和器官／系統）都有積極的影響。在輻照之前、期間和之后進行的有氧運動和抗阻運動都可以增加抗氧化活性和DNA修復。在細胞和組織水平上，運動對輻射的防護作用表現為可以恢復前體細胞和神經發生水平，以及增加骨礦物質密度、造血干細胞和祖細胞。此外，在器官和系統水平，運動減少了輻射引起的疲勞、器官毒性和認知功能障礙。

綜上所述，運動的輻射保護作用可能通過細胞適應的分子效應，增加抗氧化活性與DNA修復能力，以及增強對ROS及炎癥損傷的抵抗力，減輕鐵氧化應激和鐵死亡（見圖1）。

3.3運動通過影響線粒體功能調節EMR導致的鐵死亡

線粒體DNA比核DNA更容易受到EMR的影響，因為它缺乏組蛋白，修復DNA的能力降低，并且不受線粒體活性氧物質的保護。線粒體是細胞自由基的主要來源和主要目標，自由基產生速率的增加或抗氧化酶含量的降低會導致氧化應激、酶失活以及線粒體和細胞功能障礙。神經元的糖酵解能力有限，故高度依賴線粒體的能量產生。突觸中的線粒體參與突觸傳遞，線粒體功能損傷可能會導致神經元退化或神經元鐵死亡。線粒體在半胱氨酸剝奪誘導的鐵死亡中起關鍵作用，半胱氨酸剝奪導致線粒體膜電位超極化和脂質過氧化物積累，抑制線粒體三羧酸循環或電子傳遞鏈可減輕線粒體膜電位超極化、脂質過氧化物積累和鐵死亡。

急性有氧運動可以在短期內造成氧化應激，但規律的長時間運動會引起保護性細胞適應，包括線粒體生物合成和氧化磷酸化能力的增加，以及一系列積極的下游信號級聯效應。適度運動會增加線粒體相關蛋白，同時減少氧化應激相關蛋白，并具有抗氧化活性，可保護神經元免受氧化應激的影響。在生化水平上觀察到適度運動的3種作用，即抗氧化酶活性上調、氧化應激標志物降低和線粒體電子轉移酶活性增加。抗氧化酶水平的升高會降低線粒體和細胞自由基反應的速率，從而降低自由基反應的副產物或標記物的水平。運動會增加ATP需求，并將細胞中的線粒體代謝狀態從主要狀態4（低ADP水平和緩慢呼吸的靜息狀態）轉變為主要狀態3（活躍狀態，高水平ADP和快速呼吸作用及ATP合成）。在這種轉變中，狀態4相對較高的超氧自由基和過氧化氫產生率轉變為狀態3較低的超氧自由基和過氧化氫產生率。因此，運動的有益效果可能是因為線粒體超氧化物自由基的生成率較低以及線粒體Mn - SOD和其他抗氧化酶水平的增加。

運動可以選擇性地調節大腦中線粒體抗氧化劑的活性，延緩甚至防止與神經疾病相關的氧化應激反應。運動誘導的大腦線粒體生物能適應包括增加參與能量產生的酶的含量或活性和提高線粒體產生能量的能力。故通過調節線粒體氧化磷酸化系統，運動可以提高線粒體氧化底物的能力和ATP合成的速率。雖然線粒體生物合成會隨著運動增加線粒體數量，但線粒體生物發生和線粒體自噬之間的平衡是維持神經元內線粒體生理功能的關鍵決定因素。通過增加健康的線粒體池，運動可以促進健康線粒體的融合與受損線粒體的分離，從而阻止線粒體外膜滲透誘導的細胞鐵死亡。運動可以通過多種信號刺激線粒體自噬，包括激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）及抑制哺乳動物雷帕霉素靶標（mTOR）復合物1和線粒體自噬抑制劑。運動誘導的線粒體生物發生和線粒體自噬是緊密耦合的，有助于維持健康的線粒體網絡。推測運動可能通過改善線粒體整體功能，從而減輕與EMR暴露過程相關的神經元鐵死亡。

如圖2所示，EMR可以通過直接／間接作用引起DNA雙鏈斷裂和氧化損傷，誘導細胞內GSH水平降低和GPX4表達下調，并通過增加脂質引發鐵死亡，加劇輻射損傷導致脂質過氧化；運動可抑制鐵死亡途徑，發揮輻射防護作用，生物過程涉及線粒體功能紊亂、脂質過氧化、氧化應激、鐵積累等。綜上所述，EMR通過誘導鐵死亡產生生物學效應，運動的輻射保護作用可能歸因于干預ROS產生、恢復受損線粒體功能和由此產生的神經保護作用。因此，現有數據表明，EMR導致的鐵死亡會損害大腦功能，而在某些條件下，運動可以通過廣泛的分子過程改善大腦功能調控鐵死亡，包括上調抗氧化和氧化損傷修復系統，從而減輕損傷的積累。

4運動調節腸道菌群介導電磁-生物信號轉換

4.1腸道菌群介導電磁-生物信號轉換

腸道是人體微生物的主要聚集處，也是EMR的靶器官。前面指出，中樞神經系統中DA、NE和5-HT水平降低是抑郁癥發展的標志，而腸道菌群可以合成5-HT、DA和NE，并分泌到血液中，與抑郁癥的治療密切相關。本課題組曾提出，適度運動可以弱化“腸漏-免疫激活-抑郁性神經炎癥”，緩解海馬神經發生、神經營養因子的減少，運動對“腸漏-免疫激活”的調控是治療抑郁行為的潛在靶點。近期報道表明，腸道菌群可提供防止輻射損傷的保護。腸道微生物以短鏈脂肪酸（SCFA）和色氨酸代謝物為代表的微生物衍生代謝物在調節宿主代謝和免疫方面具有重要作用。研究揭示，微生物群-代謝物軸在產生廣泛的輻射防護方面發揮關鍵作用。

最近研究發現，通過重塑腸道微生物群的熱適應可以減輕電磁場暴露引起的抑郁行為。研究顯示，EMR會引起類似于抑郁癥模型的腸道微生物群和代謝物紊亂，而熱適應可以通過影響腸道菌群減輕由EMR引起的抑郁癥。基于與血清代謝物相關的腸道菌群分析，熱適應減輕EMR暴露所引起的抑郁特征，其關鍵機制也在于腸道菌群。推測腸道菌群也是生物體感應EMR產生相應電磁一生物學效應的關鍵環節。

實驗室培養的大腸桿菌、銅綠假單胞菌和表皮葡萄球菌在靜態磁場下的生長模式因物種不同而不同。來自4個使用不同手機受試者的皮膚微生物菌群分離菌也表現出不一致的生長反應。可見手機產生的電磁場會破壞人體皮膚微生物群。除了腸道，宿主的神經系統也可被永久性微生物占據。有學者認為，各種細菌都能從電磁場中受益，在電磁暴露中，這些細菌能增加進入細胞的離子形式化合物由于微生物利用電脈沖的能量，它們可能在宿主的神經回路中定植并削弱神經信號。當前的主要觀點：（1）微生物定植宿主神經系統將導致神經信號減弱；（2）微生物對電磁場的敏感性允許腸道菌群在特定的EMR暴露中進行結構性重塑和微生物代謝衍生物的調節，這將使腸道菌群成為電磁一生物學效應中非常靈敏且顯著的生物學標志物。

4.2運動通過影響腸道屏障調節EMR導致的腸漏

EMR誘發的炎癥反應會破壞腸道屏障和腸道菌群穩態，導致胃腸道上皮壁通透性增加，也稱為“腸漏”。通過腸道屏障進入血液的內毒素和炎癥因子會破壞血腦屏障，加劇腦組織的氧化應激。當腸道完整性及通透性受到影響時，腸道黏膜免疫系統與腸腔和黏膜中的微生物接觸增多，可能增加抑郁癥等精神疾病風險。

運動因其可以改變腸道生態系統的功能活動已被研究作為腸道微生物組的重要調節劑。運動會影響腸道黏液層的完整性，以防止微生物粘附于腸道上皮細胞。研究發現有氧運動可以增加胃腸道轉運，對腸道pH值、黏液分泌、生物膜形成和微生物對營養物質的吸收產生有利影響。研究發現，以30 min/d的頻率游泳1周后可以減輕小鼠慢性應激引起的腸道屏障功能障礙，并減少細菌易位進入腸系膜淋巴結。還有實驗表明，6周跑輪運動后，運動引起的微生物群的變化可以轉移到無菌小鼠身上，從而改善結腸黏液層，減少結腸免疫細胞的浸潤。還有研究表明身體活動水平更高的個體的微生物群落含有更多的嗜黏蛋白阿克曼菌，該菌群可以通過減少擬桿菌門細菌和增加微生物多樣性降低腸通透性。且定期運動會降低熱休克蛋白對熱應激的反應，減少腸上皮細胞之間緊密連接蛋白的分解，可以防止微生物粘附到腸道上皮細胞影響腸道黏液層的完整性。

從免疫的角度來看，長期運動與減少循環炎癥細胞因子有關，這些細胞因子會破壞腸道通透性，如IL-6和TNF-α。研究發現，運動過程中的骨骼肌通過釋放肌動蛋白增加微生物多樣性，從而抑制炎癥，增加線粒體生物合成，加速脂肪酸氧化。且運動可以減少健康老年小鼠腸道中的炎癥介質和腸淋巴細胞凋亡標記物的表達，表明運動對腸道健康有保護作用。除了免疫適應，抗氧化酶也可以通過增加ROS耐受性來減少運動過程中腸道上皮細胞的壓力。以上研究都支持運動可以改善腸道通透性的觀點，提示運動可能可以通過改善腸道通透性減輕輻射危害。

4.3運動通過影響短鏈脂肪酸調節EMR導致的腸道菌群失調

腸道菌群可以通過產生有益的代謝產物修復EMR造成的損傷，如抗氧化生物活性分子短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFA），其抗炎和抗氧化作用可以改善代謝、免疫和屏障功能，進而調節宿主能量的平衡，增加營養物質的利用率。SCFA還參與腸腦軸，作為信號分子調節免疫和炎癥反應，在維持血腦屏障完整性和中樞神經系統穩態的過程中起著核心作用。運動可以豐富微生物群的多樣性，刺激調節黏膜免疫的細菌增殖，改善屏障功能，并刺激細菌和功能通路產生能夠預防胃腸道疾病的SCFA。研究表明，運動可以通過產生神經遞質和SCFA調節腸道菌群穩態，增加SCFA的含量是運動改善腸道屏障的另一種途徑。一些動物研究就表明，運動訓練增加了產生丁酸鹽的細菌的相對豐度，丁酸鹽是一種SCFA，可以促進腸道屏障完整性，增加結腸上皮細胞增殖，并調節宿主免疫系統。運動還可以增加乳酸菌并產生乳酸，調節黏膜免疫和清除病原體；B.coccoides和E.rectal的水平也隨著運動增加，并且在腸道中，它們將來自乳酸菌的乳酸轉化為SCFA從而保護腸道上皮。運動可能是改變EMR暴露后腸道菌群組成和恢復腸道共生的重要干預措施。因此，通過微生物群變化增加具有抗炎及神經保護特性的SCFA，可能是運動修復EMR導致的腸道菌群失調的機制之一。

綜上所述，EMR通過影響腸道菌群產生生物學效應，而運動通過影響腸道屏障完整性、短鏈脂肪酸等產生保護效應。與運動相關的免疫調節作用和抗氧化能力都可以改善腸道完整性。因此，運動對腸道來說是一種刺激性壓力源，可刺激有益的適應并提高腸道屏障的彈性，從而修復EMR導致的腸道通透性增加（見圖3）。

5小結與展望

鐵死亡與腸道菌群是EMR的電磁信號向生物信號轉換的關鍵環節，推測鐵死亡與腸道菌群同樣介導了運動的抗輻射作用。腸道菌群與鐵死亡之間也存在著相互介導關系。最近有研究首次揭示了鐵死亡、脂質代謝和腸道微生物群代謝物在環境污染物暴露過程中的功能相關性，證實了鐵死亡與腸道菌群結構間的復雜交互作用。當機體暴露于EMR時，鐵代謝首當其沖受到影響，誘導細胞凋亡，為此腸道菌群可能發揮了重要的緩沖作用。以上結果提示，EMR這種電磁信號能直接作用于哺乳動物的腦和腸道，通過鐵代謝和腸道菌群產生生物學效應，影響人體的情緒和行為。長期、充分的運動訓練可以提高神經可塑性，對EMR誘發的負面情緒有積極影響。但是，運動訓練的方法和時間對運動訓練的效果也有不可忽視的影響。只有規律的、有效的、充分的運動訓練才能緩解EMR環境導致的負面情緒。其中還有一系列問題沒有解決：EMR達到怎樣的頻率和功率才能導致動物的異常情緒和行為？EMR電磁信號與生物信號的耦聯機制是如何調節的？鐵介質是否是生物體感受EMR過程中的關鍵分子？感受電磁信號的鐵代謝與腸道菌群之間的交互作用如何？基于當前對EMR和神經疾病的認識，本綜述提出一種科學假設：長時間高劑量EMR通過神經元鐵死亡和／或腸道菌群重構產生生物學效應，但這種影響可能會因運動抑制神經元鐵死亡和／或腸道菌群重構而有改善（見圖4）。

對于未來的研究，為了保護人群免受不必要的暴露或獲得更好的治療效果，有一些基本問題需要探討：電場和磁場的參數（強度、頻譜、波形、持續時間）如何控制才能獲得可觀察到的生物學甚至健康效應？這些問題的答案歸結為了解電磁場如何作用于生物體的機制。未來對EMR環境下運動是否及如何通過調控鐵死亡或腸道菌群發揮抗輻射或神經保護作用的研究，有望進一步豐富對EMR與神經精神疾病之間關系的科學認識，揭示EMR影響人類情緒和行為的閾值以及轉導機制，為運動抗輻射、預防神經疾病提供新的理論視角和干預方法。

作者貢獻聲明：

黃卓淳：提出論文選題，設計論文框架，撰寫、修改論文。

漆正堂：凝練論文思路，指導、修改論文。

劉微娜：凝練論文思路，完善論文框架，指導、修改論文。