尿路感染的持續復發與多菌感染的研究進展

楊陽 吳建國 肖天兵 黃余清 賈蓓

收稿日期：2023-06-27

基金項目：重慶市科衛聯合醫學科研項目（2019ZDXM029）。

作者簡介：楊陽，碩士研究生，主要從事感染性疾病研究。

*通訊作者：賈蓓，教授，主要從事感染性疾病方向研究工作。

摘要：尿路感染是全球最常見的感染性疾病之一，給全世界的患者及其家庭、醫療衛生系統和國家經濟均造成了沉重的負擔。復發性持續性細菌感染隨著抗生素耐藥的增加而越發受到關注。尿路感染的持續和復發一直困擾著臨床醫生與研究者，而多菌感染更是尿路感染診斷及治療的一大難題。目前，在尿路感染的持續復發這一領域，臨床上對多菌感染的認識尚且不足，本文就尿路感染持續、復發的機制及多種微生物混合感染所致細菌耐藥、耐受的研究現狀、危害和給臨床帶來的一系列問題進行總結，希望能為尿路感染的臨床診治提供參考依據。

關鍵詞：尿路感染；持續與復發；多菌感染；機制；研究進展

中圖分類號：R978.1? ? ? ? ?文獻標志碼：A? ? ? ? ?文章編號：1001-8751（2023）06-0373-06

Advances in the Study of Persistent Recurrence of Urinary Tract Infection with Polymicrobial Infection

Yang Yang1，? ? ?Wu Jian-guo2，? ?Xiao Tian-bing2，? ?Huang Yu-qing2，? ?Jia Bei1

（1 The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，? ?Chongqing? ?400016;

2? Chongqing Fengjie People's Hospital，? ?Chongqing? ?404600）

Abstract：Urinary tract infection （UTI） is one of the most common infectious diseases in the world， which places a heavy burden on patients， their families， the health system， and national economies. With the increase of antibiotic resistance， recurrent and persistent bacterial infection has been paid more and more attention. The persistence and recurrence of urinary tract infection （UTI） have been perplexing clinicians and researchers， and polymicrobial infection is a difficult problem in the diagnosis and treatment of UTI. At present， the knowledge of polymicrobial infection is not enough in the field of persistent and recurrent urinary tract infections. It is hoped that this article will serve as a reference for the clinical diagnosis and treatment of urinary tract infections. We summarized the mechanism of persistent and recurrent urinary tract infections as well as the harm， state of research， and a number of issues related to bacterial resistance and tolerance caused by mixed infection of multiple microorganisms.

Key words：urinary tract infection;? ?persistence and recurrence;? ?polymicrobial infection;? mechanism? ? research progress

尿路感染（Urinary tract infection，UTI）是一種非常常見且容易復發及慢性化的感染類型，最常發生在膀胱。全球范圍內，每年大約有1.5億的尿路感染患者[1]。尿路感染多見于女性。有數據表明，在社區獲得性感染患者中，近1/3的女性會在24歲之前發生1次尿路感染；約50％的女性一生中會經歷1次尿路感染[2]，其中25%左右的女性患者會在首次感染6個月內復發[3]。同時，尿路感染在男嬰和老年男性人群中的發病率也很高，且可以導致敗血癥、腎損害、后遺尿頻尿急等多種并發癥。院內感染中，尿路感染的發病率高居第2位，尤其是導尿管相關尿路感染，常持續存在，是臨床亟待解決的一大難題。尿路感染給社會造成了巨大的經濟損失（世界范圍內每年花費超過60億美元[1]，在中國，目前還沒有明確的數據，但基于龐大的人群和相似的發病率，可以推測相應的花費非常巨大）。本文主要對非泌尿系結構異常所致的尿路感染進行討論。臨床上，復發性持續性細菌感染因為抗生素耐藥的發生率增加而日益增多，并因此受到廣泛關注，尿路感染同樣面臨著感染持續復發的挑戰。研究表明，持續反復感染是自身免疫性疾病或自身炎癥性疾病甚至腫瘤的誘因之一。復發性尿路感染（Recurrent urinary tract infection，rUTI）的定義是6個月內發生2次及以上或者12個月內有3次尿路感染[4]。同時，尿路感染中的多菌感染也是臨床診治的難題之一。多菌感染指同時存在兩種及以上病原菌的感染。與單一感染相比，多菌感染病原體構成復雜，診斷困難，易復發及發展成重癥，患者住院時間長，花費大，預后不佳，給臨床醫生及患者的家庭均造成了沉重的負擔。由此可見，深入了解尿路感染持續復發及多菌感染的機制對臨床有著重要意義，此綜述將圍繞多種微生物混合感染所致細菌耐藥、耐受的研究進展、危害和給臨床帶來的問題等內容展開論述、總結。

1 尿路感染復發的機制

過去幾十年中，研究者們提出了許多關于尿路感染復發機制的假說，比如微生態、抗生素耐藥等，它們相互之間并不矛盾，甚至在同一研究對象中可能存在多種機制的共同作用。

1.1 微生態

1.1.1 胃腸道是尿路感染細菌的貯存庫

關于尿路感染復發機制的研究中，最古老的理論之一就是胃腸道是泌尿道病原體的貯存庫。病原體可以通過尿道表面的污染逆行上升，反復侵入泌尿道，繼而引起尿路感染復發[5]。許多論文皆闡述了常見的泌尿道病原體是作為腸道細菌的共生菌存在的這一機制[6]。對于rUTI的患者的研究表明，此類患者再次感染之前腸道中通常會出現泌尿道病原體的大量繁殖[7]。同時，腸道中大腸埃希菌和腸球菌的數目是腎移植受者尿液細菌定植的獨立風險因素。實驗證明，具有可選擇性地清除腸道中的泌尿系致病性大腸埃希菌作用的分子能降低小鼠UTI的發生率[8]，這也是支持常見泌尿道病原體是作為腸道共生菌存在這一理論的依據之一。

1.1.2 陰道微生物群與pH

事實上，腸道并不是泌尿病原體唯一存在的部位。目前已有相關研究報道了陰道和泌尿道微生物組之間的相互作用會影響UTI的復發[9]。有益的共生菌和侵入性病原體之間存在著動態的相互作用[10]。一種乳酸菌的損失或消耗會導致其他生物入侵其先前占據的生態位[11]。更重要的是，由益生菌菌株組成的共生微生物群落的喪失可能導致生態失調，并增加尿路感染發生、復發或其他細菌和病毒感染的風險。研究表明，將腸道或陰道固有的微生物引入泌尿道，改變泌尿道微生物群的組成，這可能會增加UTI復發的概率。例如，在人類男性和女性的泌尿道中都發現了陰道加德納菌[12]。同時，一項小型臨床試驗表明，將一種可以抑制泌尿道病原體的乳桿菌引入患有rUTI的女性陰道中，可以一定程度地降低UTI的發病率[13]。陰道內的共生乳桿菌建立的低pH值環境對大腸埃希菌等泌尿道病原體是不利的。如果這些共生菌被破壞，那么泌尿道病原體將成為陰道的優勢物種，這將促使它們最終轉移到尿道并引起感染復發[14]。

1.1.3 抗生素的使用

抗生素的使用有助于膀胱、陰道以及腸道等多部位的多重耐藥微生物的繁殖，且會減少有益共生生物可居住的位置，最終導致這些部位的微生態失調，更加容易被毒性及持久性強大的細菌定植[15]。

1.2 細菌毒力因子

導致尿路感染復發的多種因素中，細菌的毒力因子占據了重要地位。許多菌株特異性的細菌毒力因子如鞭毛、菌毛、黏連蛋白、胞外多糖、脂多糖、毒素、脲酶、蛋白酶和鐵清除的鐵載體等都可能導致UTI的復發[5]。這些毒力因子使泌尿道病原體能在營養有限的棲息地中長期存活，并幫助它們黏附、定植、破壞和入侵宿主細胞，逃避宿主的防御機制，最終增加它們在泌尿道中的持久性。泌尿道病原體的一種常見致病方式是直接在尿路上皮表面或尿道留置裝置（如導管）上形成生物膜[16]。細菌生物膜的形成是大多數尿路病原體中一個重要的毒力因素，在感染的持續和復發中起著重要作用。生物膜為泌尿道病原體提供了一種理想的物理化學屏障，保護其免受抗菌藥物、宿主免疫和其他壓力的影響，使其能夠持續存在并重新入侵泌尿道。生物膜中還有一種可持續存在的細菌細胞亞群，能通過可逆性地降低自身代謝活性的方式，以休眠狀態來逃避宿主防御及一些針對活性代謝途徑或活動（如細胞分裂）的治療方法[17]。另一種策略則是通過大量毒力因子將細菌黏附到宿主細胞表面和/或細胞外基質上，其中最常見的就是卷曲蛋白，它們是促進尿路致病性大腸埃希菌定植的主要物質[18]。由此，許多rUTI的治療方法就是通過針對特定的毒力因子，阻斷細菌的黏附和/或生物膜形成從而發揮作用。

1.3 細菌形態改變

尿路感染復發涉及的機制還包括細菌形態的改變。一些泌尿道病原體可以通過改變其形態的方式逃避宿主免疫系統的作用并且使其更易在泌尿道重新定植，這也是導致尿路感染復發的一個原因。比如奇異變形桿菌可以通過增加鞭毛密度的方式改變自身形態[19]。同時，尿路致病性大腸埃希菌形成的L型細菌本質上就是一種細胞壁缺陷的菌株類型，它可以逃避一些針對細菌細胞壁的抗生素的治療。事實上，L型細菌也是老年rUTI患者尿液中最常見的類型[20]。

1.4 細菌的耐藥和耐受

細菌的耐藥及耐受也是尿路感染復發的重要機制。其中，耐藥與急性感染復發相關，而耐受則與生物膜、多種細菌感染所致慢性持續性復發相關。抗生素耐藥性是復發性UTI的一個關鍵問題，也是治療失敗原因中研究最多的模式[21]。抗生素的過度使用使某些具有特定遺傳特征的細菌能夠在單一甚至一類抗菌藥物的作用下存活、增殖，且這些細菌中的大多數具有種內和種間傳遞的能力，可以快速傳遞選定的性狀，促進多重耐藥泌尿道病原體的產生[22]。另一個尚不為大家廣泛知曉的尿路感染復發機制就是細菌的耐受。它可以使細菌暫時免受抗菌藥物的作用。關于細菌耐受在rUTI中作用研究得最透徹的機制之一是生物膜，它為細菌提供對抗生素治療和宿主防御之類的外部壓力的耐受性。rUTI涉及的另一種細菌機制是細菌具有侵入宿主尿路上皮細胞并建立細胞內細菌群落（IBC）的能力。這些群落嵌入生物膜狀基質中，可能會產生類似于傳統生物膜的保護作用[5]。有研究表明，多微生物尿路感染中的細菌還可以通過增加細菌群落中的耐受表型來保護彼此免受臨床相關抗生素的影響[23]。

1.5 宿主因素

宿主因素也是導致尿路感染復發的重要原因。細菌并不是唯一在宿主與病原體相互作用過程中改變其特性的對象，在尿路致病性大腸埃希菌慢性感染的小鼠模型中，已發現宿主尿路上皮細胞可以在首次感染時發生變化，并因此影響宿主細胞的基因表達、形狀、大小、生長和增殖，這可能會使其更容易被病原體再次感染[24]。宿主的免疫相關因素在rUTI的慢性化中同樣起著重要作用，因為感染復發通常與先天免疫反應紊亂和/或適應性免疫不足有關[25]。越來越多的報道指出，兒童的復發性尿路感染中，遺傳成分可能參與其中，因為先天免疫相關基因的多態性和突變可增加兒童對尿路感染的易感性。此外，免疫反應受損以及對原發感染的促炎反應加劇都可能有利于感染的復發。

2 臨床對尿路多種微生物所致混合感染認識不足

由于長期以來尿液一直被認為是無菌的，以至于2007年美國國立衛生研究院（NIH）啟動人類微生物組項目（HMP），最初未納入膀胱，導致對膀胱微生物群落的性質及其與尿路感染之間關系的研究落后于其他系統，但已經了解到泌尿系統有自己獨特的微生物群。事實上，泌尿道微生態雖遠不及腸道微生態種類數目多樣，但通過多種分子生物學工具的幫助，已發現泌尿道微生態與多種疾病的發生密切相關。比如過去認為間質性膀胱炎（膀胱疼痛綜合征）的發病機制中沒有細菌的作用，但實際上這類患者尿液中乳酸桿菌的數目是顯著增加的，而這種細菌因為需要在含有7%的CO2環境條件下培養48 h才能被檢測到，以至于臨床上常常得不到真實的信息[26]。另外研究發現，急迫性尿失禁（Urgent urinary incontinence，UUI）的臨床癥狀嚴重程度也是與泌尿道菌群多樣性減少相關的[27]。

傳統觀念認為一種微生物負責一種感染，實際上，大多數感染是多種微生物感染。一些研究表明，老年尿路感染患者的尿培養結果中有多達39%～68%的多種微生物感染[28]。早在巴斯德那個時代，人們就已經認識到有些微生物不容易培養，但仍會導致感染，限于檢測方法的局限，目前只能窺見其中的冰山一角。已知獲得尿路感染病原微生物的金標準是尿培養，從1865年開始的肉湯增菌，隨后羅伯特科赫進行了固體培養基改良，然后瓊脂平板法，隨后100多年來培養方法幾乎沒有顯著的變化，顯然，現有培養方法只適合于如大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、變形桿菌、糞腸球菌生長較快的細菌，對于生長緩慢的微生物的培養則很困難，或者還因有需氧、厭氧的要求或者無法培養，如乳桿菌、支原體等，或者因為在臨床上采集運送過程中的問題，到實驗室時病原體已無法在培養基上生長，盡管隨后培養方法進行了包括增加尿液量、改變孵箱條件、延長培養時間，改良培養基成分等一系列改進，但總的來說當前傳統的培養方法會遺漏高達67%的泌尿道病原體，甚至再嚴重的泌尿道感染也只能發現最多50%的泌尿道病原微生物[29]。由于微生物室通常認為尿路多微生物感染屬于污染可能性大，再加上許多微生物無法通過傳統培養方法被檢測到，從而可能造成診斷、治療無效。

3 尿路多種病原微生物混合感染的危害

與單一細菌感染相比，多種微生物感染的病原體構成復雜，診斷困難，治療效果欠佳，給臨床醫生帶來了極大的挑戰。其中導尿管相關尿路感染就是尿路多種微生物混合感染的一種典型類型，同時也是尿路感染持續和復發的典型表現。有研究表明，常見的奇異變形桿菌和通常不檢測的數量低的普羅維登西亞變形桿菌共存會極大地提高尿源性敗血癥的發生率[30]。細菌在膀胱組織的位置及分布對病原微生物的毒力至關重要，生物膜也是導致尿路感染復發的重要因素之一，其結構有助于多種微生物生存及抵抗抗菌藥物的殺傷力。生物膜結構中的多微生物混合感染與疾病嚴重程度相關，比如白色念珠菌本身是很難黏附在膀胱內膜上的，但大腸埃希菌有助于白色念珠菌的黏附。鮑曼不動桿菌也經常與白色念珠菌協同作用，導致導尿的ICU輔助通氣的危重患者容易發生膿毒血癥[31]。研究表明，尿路混合感染中大腸埃希菌和奇異變形桿菌可增強彼此的尿路定植能力和持久性[32]。此外，不同菌群間可以共用能量，并通過群體感應的方式發揮協同作用。有研究比較了來自多種微生物和單種微生物感染患者的尿培養分離株，發現來自混合感染的大腸埃希菌比單獨感染的大腸埃希菌的侵襲毒力強約1000倍[33]。以往總認為低數量的微生物與感染無關，因此臨床微生物室不會將結果報給臨床科室，但其實通過小鼠模型研究發現，少量的B組鏈球菌可能會通過抑制宿主的免疫反應，從而為其他致尿路感染病原微生物提供更有利于侵襲的環境[34]。由此可見，尿路多種病原微生物混合感染可能導致病原菌毒性增強、診斷及治療困難、感染的重癥化及持續，給患者及其家庭帶來了巨大的負擔，也給臨床治療帶來了極大的困難。

4 尿路多菌混合感染相互作用的機制

4.1 信號因子

多菌感染可以通過某些信號因子與特定基因而激活，不同細菌分泌的分子在其他細菌中觸發基因調節反應，進而改變細菌對抗菌藥物的耐受性，導致細菌的適應性增強，彼此耐受抗菌藥物的作用，從而選擇出適應性更強的泌尿道病原菌，最后引起尿路感染復發。有研究發現吲哚信號等可能會增強大腸埃希菌抵抗抗菌藥物的能力，并形成慢性感染[35]。而嗜麥芽窄食單胞菌產生的一種可擴散的信號因子可增強銅綠假單胞菌對多黏菌素B和E的耐受性[36]，且革蘭陽性菌通常比革蘭陰性菌更容易受影響，比如金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌之間的相互作用可以增強金黃色葡萄球菌對β-內酰胺類抗生素的抵抗能力[37]，其相互作用可能是由其核心代謝和信號功能引起的。由此可知，感染的持續和慢性化是一個很復雜的問題，并不一定和細菌本身生長緩慢有關，多種微生物之間、微生物與宿主之間的關系還需要更多的研究。

4.2 導尿管相關尿路感染生物膜中的細菌相互作用

尿路感染的持續和復發的問題一直令全世界臨床醫生和研究者非常苦惱，其在社區中多表現為免疫功能正常的復發的單純性尿路感染，在院內則多是導尿管相關尿路感染，因此通過對平時臨床忽略的細菌在導尿管相關尿路感染中建立更牢固的多微生物生物膜的作用來理解多菌感染給臨床帶來的難點和問題及多種微生物之間的相互作用。首先，罕見細菌具有在體外形成穩定的生物膜群落的能力，往往在48 h后就能獲得較多的細胞數，形成成分穩定的微生物群落，細菌形成一個動態的聯合體，能夠改變物種平衡、適應環境。其次，罕見細菌可以與其他病原菌協同代謝，它可以選擇性吸收大腸埃希菌無法吸收的營養物質，且一個物種的代謝產物可以作為另一個物種的營養來源。另外，罕見細菌可以增加整個生物膜群落的抗生素耐藥性，重新定位種群平衡，對敏感菌株有利，因為耐藥菌代謝目標主要集中在抗生素上。罕見細菌還可以轉移遺傳物質，分泌抗生素降解酶以及誘導病原菌的不同生理狀態。最后，罕見菌可以為病原菌提供保護，如果有任何壓力狀況出現，罕見細菌將引導其代謝產生“公共產品”，這可能是一個潛在地推動形成穩定的具有耐藥的結構的特征。

5 總結

尿路感染的持續和復發的問題始終困擾著臨床醫生，多菌感染的診治更是臨床亟待解決的難題之一，對多菌混合感染的認識需要臨床醫生和微生物學家一起在檢測和報告時達成共識，以便更合理地給予患者抗菌藥物和精準的治療策略，另外對此現象的認識是否對復發性尿路感染的結局有任何改變還需要更多臨床觀察分析和深入研究。

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