新型硝基咪唑衍生物的合成及抗菌活性研究

翟榮航 王合珍 張磊 徐應淑

收稿日期：2022-12-11

基金項目：遵義市科學技術局重點學科（創新團隊）建設項目[（2020）293]。

作者簡介：翟榮航，碩士研究生，主要從事藥物化學研究。

*通訊作者：張磊，教授，主要從事藥物化學研究。

徐應淑， 教授，主要從事藥物化學研究。

摘要：通過藥效團拼合原理，設計并合成了12個新型硝基咪唑—肉桂酸酯衍生物，其結構經1H-NMR、13C-NMR和HRMS-ESI確證。體外抗菌活性研究表明，大部分硝基咪唑—肉桂酸衍生物都具有較好的抗金黃色葡萄球菌活性，其中1-氯-3-（2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基）丙烷-2-基（E）-3-（3，4-二甲氧基苯基）丙烯酸酯的活性最強，對金黃色葡萄球菌的最低抑制濃度為1.22 μg/mL。

關鍵詞：硝基咪唑；肉桂酸；衍生物；抗菌活性；合成

中圖分類號：R978.1? ? ? ? ?文獻標志碼：A? ? ? ? ?文章編號：1001-8751（2023）06-0424-06

Synthesis and Antibacterial Activity of Novel Nitroimidazole Derivatives

Zhai Rong-hang，? ?Wang He-zhen，? ?Zhang Lei，? ?Xu Ying-shu

（School of Pharmacy， Zunyi Medical University，? ?Zunyi? ?563000）

Abstract： Based on the pharmacophore combination principle， twelve new nitroimidazole-cinnamic acid derivatives were developed and synthesized. 1H NMR， 13C NMR， and HRMS-ESI were used to confirm the structures of these derivatives.The in vitro antibacterial activity studies showed that most of the synthetic derivatives had good antibacterial activity against Staphylococcus aureus， and 1-chloro-3-（2-methyl-5-nitro-1H-imidazole-1-yl）propane-2-yl（E）-3-（3，4-dimethoxyphenyl）acrylate had the best activity against Staphylococcus aureus， with the minimum inhibitory concentration of 1.22 μg/mL.

Key words： nitroimidazole;? ?cinnamic acid;? ?derivatives;? ?antibacterial activity;? ?synthesis

近年來，由于抗生素的濫用和耐藥菌的不斷涌現，導致耐藥菌在世界范圍內廣泛傳播，使得細菌耐藥性問題成為了極其重要的公共健康問題[1-4]。不幸的是，目前處于臨床評價階段可用于治療耐藥菌感染的藥物屈指可數。因此，亟須研發新型抗菌藥物以解決臨床對抗耐藥菌藥物的需求。硝基咪唑類化合物作為人工合成化合物具有較好的抗菌作用，如已上市的甲硝唑、奧硝唑、替硝唑以及塞克硝唑等[5-6]。2011年，Mugunthan等[7]將硝基咪唑與半乳糖雜合，得到硝基咪唑—半乳糖雜合體，其具有較好的抗結核桿菌活性。近來有研究表明，四氫小檗堿衍生物具有較好的抗菌活性[8]。Ansari等[9]通過藥效團拼合原理，將四氫小檗堿與硝基咪唑拼合，制備得到硝基咪唑—四氫小檗堿雜合體，抗菌活性表明大多數硝基咪唑—四氫小檗堿衍生物對銅綠假單胞菌具有較好的抗菌活性。因此，通過將具有抗菌活性的硝基咪唑類化合物與化合物藥效團雜合制備得到新型硝基咪唑類化合物，已經成為抗菌藥研究熱點之一。

另一方面，肉桂酸是植物組織中苯丙氨酸脫去氨基后的代謝產物，具有毒性低、原料易得等特點，而且具有抗細菌[10]、抗真菌[11]、抗病毒[12]等多種生物活性。同時肉桂酸也是許多藥物的關鍵中間體和藥效活性分子，被廣泛運用于醫藥，新型高效農藥以及食品抗菌劑等領域。Narasimhan等[13]報道了肉桂酸酯化衍生物對金黃色葡萄球菌、枯草芽孢桿菌、大腸埃希菌和白色念珠菌進行最低抑菌濃度測試，結果表明大多數肉桂酸酯化衍生物具有較好的抗菌活性。

因此，本文基于藥效團拼合原理，將具有抗菌活性的甲硝唑、奧硝唑、塞克硝唑等硝基咪唑類藥物分子與具有抗菌活性的天然化合物肉桂酸拼合，構建新型硝基咪唑—肉桂酸衍生物。以硝基咪唑類藥物分子（1）和肉桂酸（2）為原料，通過縮合劑N，N'-二環己基碳二亞胺（DCC）和4-二甲氨基吡啶（DMAP）催化的酯化反應，得到結構新穎的硝基咪唑—肉桂酸衍生物（3），其結構經1H-NMR、13C-NMR和HRMS-ESI表征確定，合成路線見表1。同時，在體外抗菌活性研究中，測試了硝基咪唑—肉桂酸衍生物對金黃色葡萄球菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的抑制活性。

1 實驗部分

1.1 主要儀器與試劑

Agilent-400 M型核磁共振儀[氯仿（CDCl3） 為溶劑，四甲基硅烷（TMS）為內標，美國Agilent公司]；Agilent Agilent Accurate-Mass-Q-TOF-MS652型質譜儀（HRMS-ESI，美國Agilent公司）。

金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus ATCC）來源于遵義市產品質量檢測院；耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA ATCC）來源于北納創聯生物科技有限公司；3-二甲氨基丙基-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（EDCI）、DCC[薩恩化學技術（上海）有限公司]；甲硝唑、奧硝唑、塞克硝唑、3-甲氧基肉桂酸、3-甲基肉桂酸、對甲基肉桂酸、對硝基肉桂酸、3-溴肉桂酸、3，4-二甲氧基肉桂酸、4-甲氧基肉桂酸、3-硝基肉桂酸、4-溴肉桂酸、4-氟肉桂酸（韶遠科技<上海>有限公司）；其他試劑均為分析純。

1.2 合成方法

1.2.1 目標化合物的合成

在25 mL茄形瓶中加入不同取代基的肉桂酸（1 mmol，1eq）、DMAP （0.1 eq）、DCC （1 eq）及10 mL二氯甲烷。室溫攪拌反應15 min后，向反應瓶中加入硝基咪唑（1 eq），室溫攪拌反應8 h。反應完成后，加入20 mL水終止反應，并用乙酸乙酯（10 mL×3）萃取。合并有機相，飽和食鹽水洗滌（10 mL×2），真空干燥，所得粗品經硅膠柱層析制備純品目標產物。合成的12個硝基咪—肉桂酸衍生物見表1。

（3a）2-（2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基）乙基（E）-3-（3-甲氧基苯基）丙烯酸酯：白色固體，產率32%，m.p. 75～77 ℃。1H-NMR （CDCl3， 400 MHz） δ： 7.96 （s， 1H）， 7.60 （d， J = 16.0 Hz， 1H）， 7.32-7.25 （m， 1H）， 7.09 （d， J = 7.6 Hz， 1H）， 7.00 （s， 1H）， 6.94 （dd， J = 8.2， 1.9 Hz， 1H）， 6.31 （d， J = 16.0 Hz， 1H）， 4.64 （t， J = 5.1 Hz， 2H）， 4.54 （t， J = 5.1 Hz， 2H）， 3.82 （s， 3H）， 2.51 （s， 3H）; 13C-NMR （CDCl3， 100 MHz） δ： 166.18， 159.85， 150.88， 146.31， 138.51， 135.12， 133.18， 129.96， 120.91， 116.61， 113.12， 62.50， 55.32， 45.24， 14.37; HRMS-ESI （m/z）：計算值C16H17N3O5 [M+H]+ 332.1240，測試值332.1239。

（3b）2-（2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基）乙基（E）-3-（3，4-二甲氧基苯基）丙烯酸酯：白色固體，產率39%，m.p. 100～101 ℃。1H-NMR （CDCl3， 400 MHz） δ： 7.93 （s， 1H）， 7.58 （d， J = 15.9 Hz， 1H）， 7.45 （d， J = 8.7 Hz， 2H）， 6.90 （d， J = 8.8 Hz， 2H）， 6.14 （s， 1H）， 5.53 （dd， J = 9.2， 3.2 Hz， 1H）， 4.79 （dd， J = 14.7， 2.8 Hz， 1H）， 4.61-4.53 （m， 1H）， 3.93-3.81 （m， 6H）， 2.55 （s， 3H）; 13C -NMR （CDCl3， 100 MHz） δ： 165.59， 161.89， 146.78， 133.22， 130.11， 126.42， 114.39， 113.05， 70.49， 55.40， 47.29， 43.71， 14.40; HRMS-ESI（m/z）：計算值C16H17N3O4 [M+H]+ 362.1346，測試值362.1344。

（3c）2-（2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基）乙基（E）-3-（對甲苯基）丙烯酸酯：白色固體，產率 62%，m.p. 119～121 ℃。1H-NMR （CDCl3， 400 MHz） δ： 7.96 （s， 1H）， 7.60 （d， J = 16.0 Hz， 1H）， 7.38 （d， J = 7.8 Hz， 2H）， 7.17 （d， J = 7.8 Hz， 2H）， 6.27 （d， J = 15.9 Hz， 1H）， 4.63 （t， J = 4.9 Hz， 2H）， 4.52 （t， J = 5.0 Hz， 2H）， 2.50 （s， 3H）， 2.35 （s， 3H）; 13C-NMR （CDCl3，100 MHz） δ： 166.45， 150.92， 146.43， 141.38， 133.23， 131.05， 129.69， 128.26， 115.22， 62.42， 45.29， 21.53， 14.41. HRMS-ESI（m/z）：計算值C16H17N3O4 [M+H]+ 316.1291，測試值 316.1283。

（3d）2-（2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基）乙基（E）-3-（4-硝基苯基）丙烯酸酯：黃色固體，產率57%，m.p. 151～153 ℃。1H-NMR （CDCl3， 400 MHz） δ： 7.97 （s， 1H）， 7.60 （d， J = 16.0 Hz， 1H）， 7.49 （dd， J = 8.1， 5.6 Hz， 2H）， 7.07 （t， J = 8.5 Hz， 2H）， 6.25 （d， J = 16.0 Hz， 1H）， 4.60 （dt， J = 44.2， 4.9 Hz， 4H）， 2.51 （s， 3H）; 13C-NMR （CDCl3， 100 MHz） δ 166.12， 165.38， 162.87， 145.08， 133.18， 130.12， 116.36， 115.95， 62.51， 45.20， 14.38; HRMS-ESI（m/z）：計算值C15H14N4O6 [M+H]+ 320.1041，測試值320.1031。

（3e）2-（2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基）乙基（E）-3-（3-溴苯基）丙烯酸酯：白色固體，產率 50%，m.p. 91～93 ℃。1H-NMR （CDCl3， 400 MHz） δ： 7.95 （s， 1H）， 7.62 （s， 1H）， 7.57-7.47 （m， 2H）， 7.39 （d， J = 7.7 Hz， 1H）， 7.24 （s， 1H）， 6.30 （d， J = 16.0 Hz， 1H）， 4.63 （t， J = 5.1 Hz， 2H）， 4.53 （t， J = 5.1 Hz， 2H）， 2.50 （s， 3H）; 13C -NMR （CDCl3， 100 MHz） δ： 165.78， 150.81， 144.66， 135.85， 133.54， 133.21， 130.81， 130.47， 126.90， 123.06， 117.86， 62.65， 45.16， 14.41. HRMS-ESI（m/z）：計算值C15H14BrN3O4 [M+H]+ 380.0240，測試值380.0236。

（3f）1-氯-3-（2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基）丙烷-2-基（E）-3-（3，4-二甲氧基苯基）丙烯酸酯：白色固體，產率 15%，m.p. 150～152 ℃。1H-NMR （CDCl3， 400 MHz） δ： 7.93 （s， 1H）， 7.56 （d， J = 15.9 Hz， 1H）， 7.08 （dd， J = 8.3， 1.6 Hz， 1H）， 6.99 （d， J = 1.6 Hz， 1H）， 6.85 （d， J = 8.3 Hz， 1H）， 6.15 （d， J = 15.9 Hz， 1H）， 5.53 （dd， J = 9.3， 3.3 Hz， 1H）， 4.78 （dd， J = 14.7， 2.7 Hz， 1H）， 4.58 （dd， J = 14.6， 9.5 Hz， 1H）， 3.91 （s， 6H）， 3.87 （t， J = 4.5 Hz， 2H）， 2.54 （s， 3H）; 13C-NMR （CDCl3， 100 MHz） δ： 165.53， 151.61， 150.90， 149.15， 147.07 ， 133.23， 126.61， 123.24， 113.20， 110.90， 109.57， 70.47， 55.94， 47.28 （s）， 43.77， 14.44; HRMS-ESI（m/z）：計算值C18H20ClN3O6 [M+H]+ 410.1113，測試值410.1112。

（3g）1-氯-3-（ 2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基）-丙烷-2-基（E）-3-（4-甲氧基苯基）丙烯酸酯：白色固體，產率 37%，m.p. 112～114 ℃。1H-NMR （CDCl3， 400 MHz） δ： 7.94 （s， 1H）， 7.58 （d， J = 15.9 Hz， 1H）， 7.45 （d， J = 8.6 Hz， 2H）， 6.90 （d， J = 8.6 Hz， 2H）， 6.16 （d， J = 15.9 Hz， 1H）， 5.57～5.49 （m， 1H）， 4.83-4.75 （m， 1H）， 4.59 （d， J = 9.5 Hz， 1H）， 3.87 （dd， J = 5.9， 4.3 Hz， 2H）， 3.84 （s， 3H）， 2.55 （s， 3H）， 1.71 （s， 1H）; 13C NMR （CDCl3， 100 MHz） δ： 165.63， 161.87， 150.94， 146.81， 133.24， 130.13， 126.39， 114.37， 113.00， 70.49， 55.42， 47.31， 43.75， 14.43; HRMS-ESI（m/z）：計算值C17H18ClN3O5 [M+H]+ 380.1007，測試值380.1005。

（3h）1-氯-3-（2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基）-丙烷-2-基（E）-3-（對甲苯基）丙烯酸酯：白色固體，產率 35%，m.p.124～125 ℃。1H-NMR （CDCl3， 400 MHz） δ： 7.91 （d， J = 7.8 Hz， 1H）， 7.58 （d， J = 16.0 Hz， 1H）， 7.37 （d， J = 8.0 Hz， 2H）， 7.17 （d， J = 7.9 Hz， 2H）， 6.23 （d， J = 15.9 Hz， 1H）， 5.51 （dt， J = 13.1， 3.6 Hz， 1H）， 4.77 （dd， J = 14.7， 2.7 Hz， 1H）， 4.55 （dd， J = 14.6， 9.5 Hz， 1H）， 3.91-3.79 （m， 2H）， 2.53 （s， 3H）， 2.34 （d， J = 9.3 Hz， 3H）; 13C-NMR （CDCl3， 100 MHz） δ： 165.47， 150.93， 147.14， 141.57， 133.19， 130.94， 129.69， 128.34， 114.58， 70.59， 47.29， 43.69， 21.53， 14.39; HRMS-ESI（m/z）：計算值C17H18ClN3O4 [M+H]+ 364.1058，測試值364.1055。

（3i）1-（2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基） -丙烷-2-基（E）-3-（3，4-二甲氧基苯基）丙烯酸酯：白色固體，產率82%，m.p. 116～118 ℃。1H-NMR （CDCl3， 400 MHz） δ： 7.91 （s， 1H）， 7.51 （d， J = 15.9 Hz， 1H）， 7.07 （dd， J = 8.3， 1.5 Hz， 1H）， 6.99 （s， 1H）， 6.85 （d， J = 8.3 Hz， 1H）， 6.12 （d， J = 15.9 Hz， 1H）， 5.37 （s， 1H）， 4.63 （dd， J = 14.6， 2.8 Hz， 1H）， 4.36 （d， J = 9.2 Hz， 1H）， 4.12 （dt， J = 19.5， 6.2 Hz， 1H）， 3.90 （s， 6H）， 2.52 （s， 3H）， 1.41 （d， J = 6.4 Hz， 3H）; 13C-NMR （CDCl3， 100 MHz） δ： 165.88， 151.36， 150.61， 149.13， 145.93， 133.01， 126.85， 122.88， 114.28， 110.93， 109.59， 69.05， 55.91， 50.12， 33.91， 25.57， 24.92， 17.76， 14.49， 1.00; HRMS-ESI（m/z）：計算值C17H19N3O6 [M+H]+ 376.1503，測試值376.1599。

（3j）1-（2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基）-丙烷-2-基（E）-3-（3-硝基苯基）丙烯酸酯：黃色固體，產率50%，m.p. 101～102 ℃。1H-NMR （CDCl3，400 MHz） δ： 7.92 （s， 1H）， 7.53 （d， J = 15.9 Hz， 1H）， 7.43 （d， J = 8.7 Hz， 2H）， 6.89 （d， J = 8.7 Hz， 2H）， 6.13 （d， J = 15.9 Hz， 1H）， 5.41-5.32 （m， 1H）， 4.64 （dd， J = 14.5， 2.8 Hz， 1H）， 4.33 （dd， J = 14.5， 9.2 Hz， 1H）， 3.82 （s， 3H）， 2.52 （d， J = 4.7 Hz， 3H）， 1.41 （d， J = 6.4 Hz， 3H）; 13C-NMR （CDCl3， 100 MHz） δ： 165.98， 161.64， 150.65， 145.68， 133.02， 129.90， 126.62， 114.33， 114.07， 69.09， 55.38， 50.15， 17.75， 14.47; HRMS-ESI（m/z）：計算值C15H14N4O6 [M+H]+ 346.1397，測試值346.1395。

（3k）1-（2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基）-丙烷-2-基（E）-3-（4-氯苯基）丙烯酸酯：白色固體，產率32%，m.p. 111～113 ℃。1H-NMR （CDCl3， 400 MHz） δ： 7.93 （s， 1H）， 7.53 （d， J = 16.0 Hz， 1H）， 7.42 （d， J = 8.5 Hz， 2H）， 7.35 （d， J = 8.5 Hz， 2H）， 6.24 （d， J = 16.0 Hz， 1H）， 5.38 （s， 1H）， 4.65 （dd， J = 14.6， 2.9 Hz， 1H）， 4.37 （d， J = 9.3 Hz， 1H）， 2.53 （s， 3H）， 1.43 （d， J = 6.4 Hz， 3H）. 13C-NMR （CDCl3， 100 MHz） δ： 165.42， 144.60， 136.61， 133.03， 132.35， 129.29， 117.22 （s）， 69.45， 50.07， 17.74， 14.49; HRMS-ESI（m/z）：計算值C15H14ClN3O4 [M+H]+ 350.0902，測試值350.0900。

（3l）1-（2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基）-丙烷-2-基（E）-3-（4-氟苯基）丙烯酸酯：白色固體，產率72%，m.p. 119～120 ℃。1H-NMR （CDCl3， 400 MHz） δ： 7.90 （s， 1H）， 7.52 （d， J = 16.0 Hz， 1H）， 7.49-7.41 （m， 2H）， 7.05 （t， J = 8.6 Hz， 2H）， 6.17 （d， J = 16.0 Hz， 1H）， 5.36 （s， 1H）， 4.62 （dd， J = 14.6， 2.9 Hz， 1H）， 4.35 （d， J = 9.2 Hz， 1H）， 2.51 （s， 3H）， 1.40 （d， J =6.4 Hz， 3H）; 13C-NMR （CDCl3， 100 MHz） δ： 165.41， 150.56， 144.70， 133.02， 130.10， 116.44， 116.21， 115.99， 69.33， 50.07， 33.92， 25.58， 24.92， 17.72， 14.47， 1.00; HRMS-ESI（m/z）：計算值C15H14FN3O4 [M+H]+ 334.1197，測試值334.1195。

1.3 體外抗菌活性測定

抑菌活性測定實驗采用微量液體稀釋法，實驗菌株為金黃色葡萄球菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌。采用 96 孔板進行體外活性測試，培養溫度為 37 ℃，24 h 后以最低抑菌濃度（MIC）值判斷抑菌效果。

2 結果與討論

本實驗研究分別測定了目標化合物3a～3l對金黃色葡萄球菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的抑菌活性，實驗結果如表2所示。

由表2可知，大部分目標化合物對金黃色葡萄球菌均具有較好的抑制活性，硝基咪唑—肉桂酸衍生物中化合物3f對金黃色葡萄球菌具有較好的抑制活性，其MIC值為1.22 μg/mL，優于陽性對照藥甲硝唑（17.53 μg/mL），但對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的抑制活性較弱。而化合物3b則對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌有較好的抗菌活性，MIC值為15.87 μg/mL。構—效關系表明，硝基咪唑—肉桂酸衍生物的苯環上間位甲基的取代，對于提高其抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌具有重要的作用。

3 結論

本文通過藥效團拼合原理，將藥效團硝基咪唑與肉桂酸進行拼接，設計并合成了12個新型硝基咪唑衍生物。體外抗菌實驗及構效關系表明，1-氯-3-（2-甲基-5-硝基-1H-咪唑-1-基）丙烷-2-基（E）-3-（3，4-二甲氧基苯基）丙烯酸酯具有較好的抗金黃色葡萄球菌活性，為今后抗菌藥物的設計提供了一定的參考價值。

參 考 文 獻

Nardulli P， Hall G G， Quarta A， et al. Antibiotic abuse and antimicrobial resistance in hospital environment： a retrospective observational comparative study[J]. Medicina， 2022， 58（9）： 1257.

Jani K， Srivastava V， Sharma P， et al. Easy access to antibiotics; spread of antimicrobial resistance and implementation of one health approach in India[J]. J Epidemiol Glob Hea， 2021， 11（4）： 444-452.

王燦燦， 王瑩， 桑原鋒， 等. 2017—2021年南陽市某醫院胸、腹水培養的病原菌分布及耐藥性分析[J]. 國外醫藥抗生素分冊， 2023， 44（4）： 252-255.

林曉暉， 陳東科， 簡夢華， 等. 假肺炎鏈球菌的鑒定及耐藥性分析[J]. 國外醫藥抗生素分冊， 2023， 44（4）： 276-280.

Sinha B， Bhattacharya M， Saha S， et al. Spectroscopic studies and antimicrobial evaluation of new mixed ligand Mn（II）， Ni（II）， Cu（II） complexes synthesized from an ionic liquid-supported schiff base and 1-Methyl Imidazole[J]. Polycycl Aromat Comp， 2022， 42（9）： 5962-5974.

Chen J， Chen M， Cheng Y， et al. Structural optimization and antibacterial property of alkylimidazole salt/carboxymethyl cellulose/starch composite films[J]. Carbohyd Polym， 2022， 298： 120098.

Mugunthan G， Ramakrishna K， Sriram D， et al. Synthesis and screening of galactose-linked nitroimidazoles and triazoles against Mycobacterium tuberculosis[J]. Eur J Med Chem， 2011， 46（9）： 4725-4732.

Zhang G B，Maddili S K， Tangadanchu V K， et al. Discovery of natural berberine-derived nitroimidazoles as potentially multi-targeting agents against drug-resistant Escherichia coli[J]. Sci China Chem， 2018， 61 （5）： 557-568.

Ansari MF， Tan YM， Sun H， et al.? Unique iminotetra hydroberberine-corbelled metronidazoles as potential membrane active broad-spectrum antibacterial agents[J]. Bioorg Med Chem Lett， 2022， 76： 129012.

Wang M， Yue L， Niazi S， et al. Synthesis and characterization of cinnamic acid conjugated N-（2-hydroxy）-propyl-3-trimethylammonium chitosan chloride derivatives： A hybrid flocculant with antibacterial activity[J]. Int J Biol Macromol， 2022， 206： 886-895.

Zanetti M， Scatolin M， Oltramari A R， et al. Antifungal activity and acute and repeated-dose toxicity study of geranyl cinnamate ester in mice[J]. Evid-Based Compl Alt， 2021， 2021， 3493625.

Husain I， Ahmad R， Siddiqui S， et al. Structural interactions of phytoconstituent （s） from cinnamon， bay leaf， oregano， and parsley with SARS-CoV-2 nucleocapsid protein： A comparative assessment for development of potential antiviral nutraceuticals[J]. J Food Biochem， 2022， 46（10）： e14262.

Narasimhan B， Belsare D， Pharande D， et al. Esters， amides and substituted derivatives of cinnamic acid： synthesis， antimicrobial activity and QSAR investigations[J]. Eur J Med Chem， 2004， 39（10）： 827-834.