抗生素佐劑在治療鮑曼不動桿菌感染中的研究進展

張夢娜 趙曉歐 許祺珺 孔令聰 馬紅霞

收稿日期：2022-11-16

基金項目：國家自然科學基金項目（31872519）。

作者簡介：張夢娜，碩士研究生，主要從事獸醫藥理與毒理學研究。

*通訊作者：馬紅霞，教授，主要從事獸醫藥理學與毒理學研究。

摘要：目前鮑曼不動桿菌感染治療困難與多重耐藥、廣泛耐藥菌株的出現以及革蘭陰性菌新型抗菌藥物缺乏有關。為了治療和控制鮑曼不動桿菌嚴重感染，新的用藥選擇不可或缺。佐劑通過增效抗生素，逆轉耐藥，克服了現有藥物治療的局限性。本文將可增敏鮑曼不動桿菌的抗生素佐劑加以匯總，擬為臨床防治相關感染提供理論依據。

關鍵詞：鮑曼不動桿菌；抗生素佐劑；抗生素；聯合用藥；協同增效；耐藥性

中圖分類號：R978.1? ? ? ? ?文獻標志碼：A? ? ? ? ?文章編號：1001-8751（2023）06-0367-06

Research Progress of Antibiotic Adjuvants in the Treatment of

Acinetobacter baumannii Infection

Zhang Meng-na1，? ?Zhao Xiao-ou1，? ?Xu Qi-jun1，? ?Kong Ling-cong1，2，? ?Ma Hong-xia3，4

（1 College of Veterinary Medicine， Jilin Agricultural University，? ?Changchun? ?130118;

2 The Key Laboratory of New Veterinary Drug Research and Development of Jilin Province，? ?Changchun? ?130118;

3 College of Life Science， Jilin Agricultural University，? ?Changchun? ?130118;

4 Bioreactor and Drug Development Engineering Research Center of Ministry of education，

Jilin Agricultural University，? ?Changchun? ?130118）

Abstract： At present， the difficulties in the treatment of Acinetobacter baumannii infection are related to the emergence of multidrug-resistant bacteria and extensively drug-resistant bacteria ， as well as the lack of new antibiotics for Gram-negative bacteria. Therefore， it is necessary to make new drug choices for the treatment and control of serious? Acinetobacter baumannii infection. Adjuvants have the ability to overcome the drawbacks of current drug therapy by sensitizing antibiotics and reversing drug resistance. In order to provide a theoretical foundation for the practical prevention and treatment of associated illnesses， this paper describes the antibiotic adjuvants that boost the antibacterial activity against Acinetobacter baumannii.

Key words： Acinetobacter baumannii;? ?antibiotic adjuvant;? ?antibiotics;? ?combined medication;? ?synergistic effect;? ?drug resistance

多重耐藥細菌引起的公共健康風險日益嚴重，不可低估。在所有細菌中，ESKAPE病原體（屎腸球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌和腸桿菌屬）被認為對人類健康構成了巨大威脅[1]。其中鮑曼不動桿菌（Acinetobacter baumannii，AB）在美國傳染病學會中被歸類為“紅色警報”細菌[2]，其可引起肺炎、菌血癥、尿路感染、皮膚和軟組織感染等[3-4]，致死率高達70%[5]。在過去十年中，鮑曼不動桿菌已成為醫療相關感染和醫院感染的主要原因[6-7]，且隨著人與動物的關系越來越密切，該菌與動物感染有關的報道逐年增多，其所引發的疾病也受到了獸醫臨床工作者的高度關注[8]。由于抗生素的不當使用，該菌已經對臨床常用藥物產生嚴重的耐藥性，從而引發的抗感染治療失敗更是數不勝數[9-10]。

抗生素佐劑（Antibiotic adjuvants）指本身缺乏固有抗菌活性的化合物[11-14]，但當與抗生素聯合使用時，通過促進抗生素胞內積累、抑制靶向修飾、抑制信號和調節通路或減少外排等機制來增強抗生素活性[12，15]。此外，抗生素研發周期長且長期單獨用藥易產生耐藥[16-17]，由于抗生素與佐劑雙重靶點的存在，聯合使用的治療策略在減少用藥量和減緩耐藥性發展方面具有很大的潛力[15]，延長了現有抗生素的使用壽命，為臨床用藥提供了新的治療選擇。

本文對近三年來可提高鮑曼不動桿菌對抗生素敏感性的佐劑加以匯總，擬為防治相關感染、臨床聯合用藥提供理論基礎。

1 合成分子

1.1 脂肪族化合物

Ramirez等[18]設計了由三個L-精氨酸和一個含八碳的雙脂蛋白組成的脂肽——dUSTBP 8。該化合物無溶血活性并具有良好的胰酶穩定性，且與利福平或新生霉素聯用對革蘭陰性菌表現出協同作用，尤其是作用于鮑曼不動桿菌時，利福平的抗菌活性可提高16～64倍，新生霉素活性可提高32～512倍，24 h可完全滅菌。與敏感菌株相比，dUSTBP 8對黏菌素耐藥菌株的增效活性略有降低，且對革蘭陽性菌不具有協同作用，研究者推斷其可能是選擇性地與陰性菌外膜上帶負電荷的脂多糖相互作用，從而促進藥物在胞內積累，耐藥菌株外膜上負電荷減少影響了對dUSTBP 8的離子吸引力。此外，結構中的氨基酸組成也影響其與抗生素的協同能力，與伯胺相比，含胍基官能團的堿性側鏈增效活性更強。

1.2 芳香族化合物

PAS8-b-PDM12，是由Si等[19]設計的一種糖基化陽離子嵌段共β肽，其不僅能破壞細菌外膜的完整性，還能通過耗散跨膜質子動力而使外排泵系統失活。正是由于這種雙重作用機制，PAS8-b-PDM12能增加耐藥ESKAPE致病菌對利福平或新生霉素的敏感性。雖然PAS8-b-PDM12對臨床分離的鮑曼不動桿菌ABACS最小抑菌濃度（Minimum inhibitory concentration，MIC）為512 μg/mL，僅有較弱抗菌活性，但與利福平聯用后利福平抗菌活性可提高256倍，分級抑菌濃度指數（Fractional inhibitory concentration index，FICI）為0.25；與新生霉素聯用后新生霉素活性可提高32倍，FICI為0.28。在小鼠感染鮑曼不動桿菌模型中，PAS8-b-PDM12與利福平聯合治療后，7 d內小鼠存活率為100%，而未經治療的對照組小鼠僅存活了24 h，且無論是利福平還是新生霉素，聯合用藥組肝、脾、腎處載菌量均顯著降低，單獨給藥則無顯著效果。

N-（4-（2-amino-1H-imidazol-5-yl）phenyl）-3，5-dichlorobenzamide與N-（4-（2-amino-1H-imidazol-4-yl）phenyl）-3，5-dibromobenzamide均屬于鹵代芳酰胺-2-氨基咪唑類化合物，為多種抗生素的佐劑。2014年已被證實可抑制鮑曼不動桿菌和銅綠假單胞菌對β-內酰胺類抗生素的耐藥性[20]。2019年，Martin等[5]研究又表明兩者可顯著提高鮑曼不動桿菌對大環內酯類和糖肽類抗生素的敏感性，與克拉霉素或者萬古霉素聯用時抗菌活性最高可增強256倍。它們雖然不是通過破壞外排或細胞膜發揮作用，但兩者對黏菌素有強烈的拮抗作用，表明它們可能改變了脂多糖的生物合成或結構。進一步研究發現，在化合物作用下，C16位棕櫚酰化的脂質A增加，C14位羥基化的脂質A減少；且經凝膠電泳發現脂質A組分有所損失，進而誘導了脂多糖結構變化。2020年，該團隊對兩種化合物進行了結構改造，發現在核心苯環上發生取代反應會影響對克拉霉素增敏作用，且將酰胺基團連接替換為尿素連接可增加佐劑活性[21]。

已有報道指出Meridianin D及其類似物，如N-Benzyl-4-（5-bromo-1Hin-dol-3-yl）pyrimidin-2-amine可抑制耐甲氧西林金黃色葡萄球菌生物被膜的形成能力，并且可提高黏菌素對黏菌素耐藥或敏感的革蘭陰性菌的活性，如鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯菌[17]。Zeiler團隊[22]對該化合物進行了構效關系研究，發現在苯環上通過取代的方式引入3，5-二甲基可消除對黏菌素的增效作用。此外，苯環對位引入CF3基團可加強增效活性，且效果優于原本結構。

Zimmerman等[23]利用全細胞高通量篩選出五種化合物HTS 03780、MGH 00136、NH 00518、CD 04455、JP 00319，通過微量肉湯稀釋法與多黏菌素B聯合用藥具有協同作用，逆轉了鮑曼不動桿菌耐藥性。其中CD 04455作用最強，可將多黏菌素B抗菌活性提高30倍，MIC遠遠低于折點。研究者將這些化合物與利福平、紅霉素、萬古霉素三種依賴外膜受損才能發揮作用的抗生素聯用，發現并無協同作用。經薄層色譜結果表明，五種化合物也不影響脂多糖的生物合成和脂質A的修飾。此外，除JP 00319外，其他化合物對革蘭陽性菌和外膜缺陷的大腸埃希菌均顯示出強大的抗菌活性，研究者推斷可能是多黏菌素B促進這四種化合物通過細菌外膜進入細胞內，進而抑制胞內靶點。

氨基糖苷類抗生素發生偶聯或位點特異性修飾會導致其失去對核糖體的活性，但增強了對細胞膜的作用[24]。Idowu等[25]通過疊氮—炔環加成反應合成了妥布霉素同源二聚體，其對細胞膜的滲透性強于多黏菌素B九肽，且依賴促旋酶B增強了新生霉素對多藥耐藥或廣泛耐藥革蘭陰性菌的抗菌活性。對于鮑曼不動桿菌ATCC 17978，2×MIC新生霉素與7.1 μmol/L妥布霉素同源二聚體組合在9 h所表現的抑菌活性便優于單獨使用新生霉素24 h的效果，且聯合用藥24 h可徹底殺菌，比初始菌落數減少5 logCFU/mL以上。此外與單獨用藥相比，聯合用藥可延緩耐藥性發展，并且沒有誘導出對其他抗生素的交叉耐藥性。

1-（2-（5-bromo-1H-indol-3-yl）ethyl）-3-（4-bromo-3，5-dichlorophenyl）urea是Minrovic團隊[26]篩選出的一種與黏菌素聯合具有良好協同作用的二代色胺衍生物，在5 μmol/L濃度下，可將黏菌素對染色體介導的黏菌素耐藥菌株MIC從512 μg/mL降至0.5 μg/mL，藥效提升了1024倍；在10 μmol/L濃度下，藥效可提升高達2000倍以上。在治療鮑曼不動桿菌感染的大蠟螟中，聯合用藥4 d后大蠟螟存活率為47%，與單獨使用黏菌素（7%）、該化合物（0）、100 mg/kg的替加環素（20%）相比，聯合用藥組的存活率顯著提高。

Yang團隊[27]通過假二糖Nebramine取代具有抗生素增敏活性的妥布霉素—莫西沙星、妥布霉素—環丙沙星雜化佐劑中妥布霉素結構域，得到了一系列Nebramine雜化化合物。研究結果表明，該類化合物與多種傳統抗生素，包括氟喹諾酮類（莫西沙星和環丙沙星）、四環素類（米諾環素）或利福霉素類（利福平），對野生型或耐多藥的革蘭陰性菌，如銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯菌和陰溝腸桿菌，均具有協同作用。其中Nebramine—環丙沙星雜化化合物[5-O-（dodecyl-ciprofloxacin）-nebramine]，可降低利福平對鮑曼不動桿菌的MIC 64～256倍，而且兩者聯用還以劑量依賴的方式提高了感染銅綠假單胞菌的大蠟螟存活率。此外研究者推斷，經此方法結構優化后與原化合物相比，由氨基糖苷類藥物誘導產生的細胞毒性可能有所降低，并且作用機制可能也并未改變，仍是通過損傷細菌外膜來實現的。

Barker等[1，14]通過激酶抑制劑文庫，篩選出了兩種高效的先導化合物：IκB激酶-β（IKK-β）抑制劑IMD-0354——黏菌素耐藥菌株的有效佐劑；丙酮酸脫氫酶激酶-1（PDK-1）抑制劑AR-12——黏菌素敏感菌株的增效劑。其中IMD-0354可抑制黏菌素耐藥菌株中的脂質A修飾，且其增敏活性主要與結構中水楊酸的酚羥基有關。兩種抑制劑分別與黏菌素聯合使用，均未增加對體外真核細胞毒性，在鮑曼不動桿菌的生長曲線中，也可快速抑制菌株增殖。

2 天然產物

2.1 動物來源

Parra Millán等[28]于2016年研究表明溶血磷脂酰膽堿（LPC）與黏菌素、替加環素或亞胺培南聯合用藥可提高對鮑曼不動桿菌引起的小鼠腹腔膿毒癥和肺炎的療效。2021年，該團隊進一步驗證了此結論，LPC與黏菌素聯用可降低組織和血液中的細菌負荷，從而提高小鼠存活率[29]。

L-賴氨酸，是人體必需的氨基酸之一，先前已有研究表明L-賴氨酸可增強兩性霉素B對真菌感染的抗真菌作用，如白色念珠菌、近平滑念珠菌和新生隱球菌[30]。Deng等[31]進一步研究發現，外源性L-賴氨酸不僅可增強氨基糖苷類藥物對革蘭陰性菌的抗菌活性，如鮑曼不動桿菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌，而且對革蘭陽性菌也有同樣作用，如恥垢分枝桿菌。其作用機制為L-賴氨酸改變了細菌質子動力的pH梯度，進而促進胞內氨基糖苷類抗生素的積累和活性氧的產生。

2.2 植物來源

松蘿酸是一種地衣類植物的次級代謝產物[32]，具有抗菌、抗炎、抗病毒和抗癌等作用。Bankan等[2]研究表明，松蘿酸可抑制耐多藥鮑曼不動桿菌外排泵活性，減少adeB基因表達，進而作為外排泵抑制劑恢復耐多藥鮑曼不動桿菌對替加環素的敏感性。在臨床分離株AI 7574中，松蘿酸的MIC為1 024 ?g/mL，抗菌能力弱，但亞抑菌濃度下與替加環素聯合用藥時具有較高的協同效應（FICI=0.03125），替加環素MIC由128 ?g/mL降至0.05 ?g/mL，藥效提升256倍，即使替加環素與常見外排泵抑制劑CCCP聯用時協同能力（FICI=0.0911）也弱于前者。

桑黃酮G是桑樹中分離得到的天然黃酮類化合物，具有抗炎作用。Barker團隊[13]經磷酸酶抑制劑文庫篩選發現，桑黃酮G可逆轉黏菌素耐藥鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯菌對黏菌素的耐藥性。pmrCAB操縱子可通過磷酸乙醇胺修飾脂質A介導細菌的黏菌素抗性，雖然桑黃酮G可影響細菌細胞膜的通透性但并未引起pmrCAB表達顯著下調。

2.3 微生物來源

子囊霉素是從吸水鏈霉菌中分離得到的大環內酯類化合物，具有免疫抑制和抗真菌活性。通過磷酸酶抑制劑文庫篩選，Barker團隊[13]發現子囊霉素具有作為黏菌素佐劑的潛力，它可增強黏菌素對鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯菌敏感菌株的抗菌活性，且與黏菌素的協同效果優于阿奇霉素、克拉霉素等其他大環內酯類藥物。與桑黃酮G不同的是，子囊霉素并不影響細菌細胞膜通透性。

通過對已建立的天然化合物文庫篩查，Mattingly團隊[12]發現靈菌紅素——一種天然紅色素、非常有潛力的抗癌物質，可以增效黏菌素。5 μmoL/L靈菌紅素與黏菌素聯合作用于鮑曼不動桿菌，黏菌素抗菌活性可提高128倍，FICI為0.26；作用于肺炎克雷伯菌時，黏菌素活性可提高512倍，FICI為0.03。與空白對照組相比，單獨使用靈菌紅素、黏菌素對細菌活性氧均增加約10%，但聯合用藥后活性氧水平大幅提升，高達1656%，這可能解釋了其增效緣由。

3 臨床藥物

除靈菌紅素外，Mattingly團隊[12]還發現新生霉素在逆轉黏菌素耐藥方面尤為有效。雖然新生霉素現階段主要用于革蘭陽性菌的治療[33]，但在對黏菌素高度耐藥的鮑曼不動桿菌和肺炎克雷伯菌中，能增強黏菌素活性，使黏菌素濃度降至折點以下。例如當與5 μmol/L新生霉素聯用于鮑曼不動桿菌時，黏菌素抗菌活性可提高256倍；濃度增加至10 μmoL/L時，黏菌素活性可提高1024倍。此外，新生霉素作用機制與靈菌紅素相似，但聯用后細菌活性氧水平提高幅度遠不及后者。

鹽酸小檗堿（BBH）單獨用藥時對鮑曼不動桿菌的抗菌活性較弱（MIC≥256 μg/mL），但Li等[9]研究發現它可增強耐多藥鮑曼不動桿菌對多種抗菌藥物（替加環素、舒巴坦、美羅培南或環丙沙星）的敏感性，甚至逆轉了菌株對藥物的耐藥性。體內研究表明，在耐多藥鮑曼不動桿菌小鼠大腿感染模型中，BBH聯合舒巴坦比單一療法具有更強的抗菌效果。此外，BBH是AdeB和其他外排泵的陽性底物，它可促進adeB基因表達并與AdeB轉運蛋白結合，導致BBH攝取量降低，研究者推斷這可能有助于減少AdeB泵排出抗菌藥物，并通過adeB基因敲除株驗證了此結論。

N-乙酰半胱氨酸在臨床常用作祛痰藥，經體內吸收后可生成半胱氨酸。Pollini等[34]首次發現其可增強黏菌素活性，聯合用藥可逆轉鮑曼不動桿菌黏菌素耐藥表型，使黏菌素MIC降至折點以下，但對敏感株無效。在時間—殺傷曲線中，對于耐藥菌株，聯合用藥基本可在24 h內徹底殺菌，且隨著N-乙酰半胱氨酸劑量增加，時間縮短，但對于敏感菌株，即使在高濃度下也僅在前8 h內有抑制作用。此外，在N-乙酰半胱氨酸局部給藥可達到的濃度下，聯合用藥對黏菌素耐藥菌株及敏感菌株生物被膜生長均有抑制作用。

五氯柳胺在獸醫上主要用于反芻動物吸蟲感染的治療，Ayerbe-Algaba等[35]發現雖然五氯柳胺對鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌和肺炎克雷伯菌的生長無抑制作用，但與黏菌素聯合使用可顯著提高黏菌素的抗菌活性，尤其是對黏菌素耐藥菌株更為有效。在時間—殺傷曲線中，聯合作用于鮑曼不動桿菌敏感株ATCC 17978，前8 h與單獨使用黏菌素作用相近，但24 h協同活性增強，比單獨用藥菌落數減少4.91 logCFU/mL；但聯合作用于耐藥株，抗菌活性一開始便強于單獨使用黏菌素，24 h后，比單獨用藥菌落數減少6.43 logCFU/mL。黏菌素作用靶點位于外膜，五氯柳胺不影響外膜蛋白組成與表達，但對細胞膜具有局部破壞作用，研究者推斷這可能有助于黏菌素與其靶點結合，從而不受細菌黏菌素耐藥水平的影響。

4 結論

鮑曼不動桿菌感染日益嚴重，由于其耐藥菌株的產生，在臨床上基本達到“無藥可醫”的局面，而抗生素佐劑的出現有效緩和了這一現象。

在近三年的統計中，以黏菌素和利福平佐劑為多。黏菌素一度被視為對抗多藥耐藥革蘭陰性菌感染的最后一道防線，但隨著攜帶黏菌素耐藥基因mcr-1菌株的傳播，臨床治療效果不好時只能加大劑量，其副作用——腎毒性也隨之而來。當黏菌素與佐劑聯用時，不僅可以降低黏菌素使用濃度、毒性，還可以延緩耐藥性的產生。此外，黏菌素作用靶點位于細菌外膜上脂多糖中的脂質A，因此所篩選出的增效佐劑不能以破壞脂質A為活性基礎，但遺憾的是目前相關文獻均未進行更深入的靶點探究。

利福平和大環內酯類等抗生素，在臨床上常用于革蘭陽性菌的治療，對革蘭陰性菌缺乏活性主要是因為陰性菌外膜的選擇滲透性。所以與黏菌素佐劑不同，該類抗生素佐劑作用靶點主要位于細胞膜上。無論是影響了細菌ATP的產生，還是增加了胞內活性氧的積累，其根本都是由于破膜引起了質子動力變化。該類抗生素與佐劑聯用，不僅能逆轉細菌耐藥，還擴寬了革蘭陰性菌感染治療的選擇方案。

雖然聯合用藥已經展現出較高的抗菌活性和光明前景，但仍需謹慎開展進一步的體外和體內研究，例如毒性、穩定性問題以及已投入臨床使用藥物的交叉耐藥性等，以闡明這些佐劑作為臨床聯合治療藥物的可能性。此外，也有必要深入探究鮑曼不動桿菌的耐藥機制，為日后新型抗生素研發及佐劑篩選奠定基礎。

參 考 文 獻

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