保護線粒體有助延緩衰老

生命科學有很多門類，其中發展最快的無疑是遺傳學。如今的生物學研究已經被核酸“統治”了，幾乎每一篇生物學論文都要測一下DNA 序列，看看有沒有基因突變。不過，近年來有不少科學家開始質疑這套研究模式，提出能源才是生命最核心的要素，很多疾病看似是遺傳或者生物結構出了問題，但本質上都是能源供應跟不上導致的。

我們可以拿電腦做個比喻。如果一塊硬盤的磁道壞了，電腦肯定會不正常，但有時還能湊合用。如果沒電了，那這臺電腦一定沒法用了。

假如你用的是一臺筆記本電腦，電量不足時可以將其設置成省電模式，此時電腦還可以工作，但各項參數的指標都降低了，用起來肯定不會太順暢。同理，如果一只哺乳動物餓了幾天肚子，它的大腦是否也會自動進入“省電模式”呢？這就是愛丁堡大學的神經生物學家娜塔莉·羅什福特想要回答的問題。她和同事們用小鼠做實驗，發現小鼠的大腦確實存在“省電模式”，其代價就是一些功能會受影響。

根據羅什福特博士在2022 年1 月29 日出版的《神經元》雜志上發表的論文，當小鼠因饑餓而減掉了15%～20% 的體重時，它會通過降低神經信號強度的方式來節約能量，其大腦視覺皮層的能耗因此減少了29%。這么做的代價就是小鼠的視力會變得模糊，對細節的分辨率大打折扣。

人類是否也會如此？這個問題因為缺乏實驗數據支持而暫無明確答案。但這個小鼠實驗告訴我們，哺乳動物的大腦不會每時每刻都處于“滿格”狀態，而是會根據能量供應的多少調整其工作狀態。事實上，一直有人懷疑某些神經系統的疾病并不是因為“硬件”的損傷，而是源于能量供應不足而導致的“系統波動”。

需要特別指出的是，這里所說的能量供應指的不是飲食狀況，而是三磷酸腺苷（ATP）的供應量。ATP 是細胞的能量來源，所有的生命活動都需要由ATP 來提供能量。如果我們將ATP 比作電能，那么線粒體就是真核細胞的發電機。所有其他形式的能源，無論是太陽能還是食物內蘊含的化學能，都必須先由線粒體轉化成ATP 才能被細胞直接利用。

目前主流的理論認為，線粒體的祖先是一個細菌。大約在20 億年前，另一個古細菌將這個細菌吞了下去，后者因為某種原因沒有被前者消化掉，而是和前者達成了一種共生關系，由后者負責為前者生產ATP，以換取來自前者的保護。

這個理論很好地解釋了為什么線粒體具備很強的自主性，因為這是真核細胞內唯一自帶基因組的細胞器。人類的線粒體基因組包含37 個基因，負責編碼和線粒體功能密切相關的13 種蛋白質。其余的線粒體蛋白質則由細胞核內的核基因組負責編碼。這兩個基因組之間的配合度，就成了決定線粒體功能好壞的關鍵因素。有些人體內的這兩個基因組天生不匹配，就會導致嚴重的線粒體病。但在大多數情況下，這兩個基因組之間的配合度是逐漸變差的，原因在于線粒體基因組的突變率要比核基因組高一個數量級。一種理論認為，衰老的真正原因就是兩個基因組的配合度隨著年齡的增長而逐漸下降，導致細胞因為失去了可靠的能量供應而無法行使正常的生理功能。

在所有的細胞類型當中，神經細胞對能量的需求最大。絕大部分人類體細胞內的線粒體數量在1000～10000 個，而腦神經元內的線粒體數量最高可達200 萬個，由此可見神經活動的能耗之大。一旦腦神經元內的線粒體出了問題，導致ATP 供應不上，大腦就很可能被迫進入“省電模式”，神經性疾病也許就是這么來的。

除了神經細胞，其他類型的體細胞也會受線粒體質量的影響，出現各種各樣的問題，比如衰老。衰老的真正原因是細胞失去了更新的能力，來不及修復損傷。這就好比一輛汽車，開久了總會有磨損，油箱里的油也會逐漸耗盡。但如果你能按時加油，并把磨損的部件及時換新，這輛車就可以一直開下去。對于細胞來說，新部件就相當于氨基酸、核苷酸和脂肪酸這些有機大分子，它們是合成蛋白質、核酸和細胞膜的原材料。汽油則對應于ATP 分子，所有的ATP 分子均來自線粒體。

為車加油和換部件需要去不同的地方，但ATP 的合成和有機大分子的合成全都來自同一組化學反應，這就是三羧酸循環。食物中蘊含的能量，正是通過三羧酸循環被轉化成ATP 的。三羧酸循環還可以反向運行，其中每一步反應所產生的中間體，都可以被用來合成生物大分子。這個過程被稱為合成代謝。這是維持細胞正常運轉的關鍵步驟，因為細胞在其生命過程中一定會出現各種差錯或者磨損，比如蛋白質老化、變性等，這就需要立即合成新的“配件”去替換。如果這個替換過程進行得不順利，細胞就會積累大量廢物，導致其活性逐漸降低，直至成為“僵尸”。隨著年齡的增長，這樣的“僵尸”細胞越積越多，其結果就是衰老。

合成代謝需要兩個非常重要的分子，一個是負責提供能量的ATP，另一個就是負責提供電子的還原型輔酶II（NADPH）。衰老的主要原因就是這兩種分子供應不足，導致合成代謝出現問題。比如大家熟悉的退行性關節炎，就是因為軟骨細胞失去了合成膠原蛋白的能力，導致關節潤滑液分泌不足。

一直有科學家試圖通過人為補充ATP 或者NADPH 的方式來延緩衰老，但多項實驗證明外源ATP 或NADPH 不但很難被細胞直接利用，還有可能影響細胞自身的其他代謝功能。

于是，有人試圖改變思路，把葉綠體中負責光合作用的最小單元類囊體引入動物細胞，因為光合作用的兩種主要產物就是ATP 和NADPH。這個做法看似匪夷所思，但有兩大好處。一是光合作用來自植物，不會和動物細胞原有的代謝通路發生沖突，因此也就不會影響動物自身的新陳代謝。二是我們可以通過改變光照強度調控光合作用的效率，這就避免了ATP 或者NADPH 產能過剩，后者對于細胞來說同樣是有害的。

這個做法最大的困難就是如何杜絕免疫排斥反應。浙江大學的科學家用動物的細胞膜制成了一個載體，把納米級類囊體單元裹在這個載體里面送入小鼠的軟骨細胞，從而騙過了小鼠的免疫系統。之后，研究人員用光照來激活類囊體，使之開始生產ATP 和NADPH， 衰老的小鼠軟骨細胞果然返老還童，關節炎的癥狀也得到了明顯的緩解。

雖然這項實驗的目的只是為了驗證一下這個做法是否可行，但結果令人驚喜。該方法有潛力成為治療各種退行性疾病的靈丹妙藥，甚至可以用于延緩衰老。不過，在美好的愿望變為現實之前，我們還是好好保護自己的線粒體吧。

可惜的是，目前尚無提高線粒體工作效率的特效藥，我們只能通過健康飲食和加強鍛煉來提高線粒體的質量。在這一點上，線粒體和電池正相反，我們越是積極地使用線粒體，它的質量就會越好。