兒童性早熟藥物治療的研究進展

【摘要】兒童性早熟屬于臨床常見的一種小兒內分泌疾病，其危害較大。由于患兒骨骺提前停止生長，會導致其身高矮于同齡人。加之兒童智力和心理發(fā)育水平為實際年齡水平，但是性特征提前發(fā)育，會導致其出現(xiàn)心理障礙，對兒童學習和生活造成影響。兒童性早熟癥狀較輕時，患兒會表現(xiàn)為性激素水平失調，嚴重時會造成系統(tǒng)性內分泌失調，當腎上腺皮質功能亢進時會導致全身性多毛癥狀，而腎上腺皮質功能低下時會導致毛發(fā)減少和干枯。臨床對兒童性早熟疾病多采取藥物治療，且藥物選擇的種類較多，為保障患兒的用藥安全，本文就兒童性早熟的藥物治療進行如下綜述。

【關鍵詞】兒童性早熟；治療；藥物

Research progress in drug therapy for precocious puberty in children

LU Chunyun， ZHANG Qingling， CHEN Haixuan

People’s Hospital of Baise City， Guangxi， Baise， Guangxi 533000， China

【Abstract】Precocious puberty in children is a common endocrine disease in clinical practice，and its harm is significant.Due to the premature cessation of growth of the child’s epiphysis，it can lead to their height being shorter than their peers.In addition，children’s intellectual and psychological development levels are based on their actual age level，but their sexual characteristics develop prematurely，which can lead to psychological disorders and have an impact on their learning and life.When children have mild symptoms of precocious puberty，the children will show an imbalance of sex hormone levels，and in serious cases，it will cause systemic endocrine disorders.When the adrenal cortex is hyperfunctional，it will lead to systemic hirsutism，while when the adrenal cortex is hypofunctional，it will lead to hair loss and dryness.In clinical practice，medication is often used for the treatment of precocious puberty in children，and there are many types of medication choices.To ensure the safety of medication for children，this article provides the following review on the medication treatment of precocious puberty in children.

【Key Words】Precocious puberty in children； Treatment； Medicine

兒童性早熟指的是女性兒童在7.5歲前、男性兒童在9歲前出現(xiàn)的第二性征，受到遺傳、家庭環(huán)境、飲食等因素的影響，會導致該疾病的發(fā)生[1]。兒童性早熟依據(jù)臨床表現(xiàn)和發(fā)病機理的不同主要分為兩種類型，即中樞性（真性）性早熟和外周性（假性）性早熟。中樞性性早熟是由于下丘腦-垂體-性腺軸（HPGA）過早的激活，提前增加了身體里面的促性腺激素釋放激素，當其分泌量和節(jié)律出現(xiàn)問題時，會進一步出現(xiàn)垂體黃體生成素和卵泡刺激素升高，且有脈沖的分泌，導致性腺早早的蘇醒、啟動，出現(xiàn)性腺的發(fā)育，分泌性激素使得內外生殖器發(fā)育，出現(xiàn)第二性征。性早熟的診斷包括：第二性征提前發(fā)育；垂體促性腺激素水平達到青春期水平；性腺增大：女孩乳房增大，陰唇增厚，子宮、卵巢逐漸發(fā)育；男孩出現(xiàn)睪丸增大；出現(xiàn)線性生長加速，骨齡提前等。

1 兒童性早熟的藥物治療

國際上認可的治療中樞性性早熟的標準藥物為促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa），研究證實該藥物可對HPGA的活動和性激素分泌進行抑制，從而讓患兒的身高得到改善。具體如下。

1.1 GnRHa

1.1.1 藥物作用機制 GnRHa屬于天然GnRH十肽的化學合成類似物，能增加垂體促性腺激素釋放激素（GnRH）受體的親和力[2]。其作用機制在于通過和機體垂體前葉促性腺細胞的GnRH受體結合，減少GnRH的脈沖幅度，降低垂體分泌促黃體生成素（LH）對GnRH的敏感度，對負反饋機制通路造成影響，繼而減少性腺激素、卵泡刺激素（FSH）、黃體酮生成素（LH）的分泌，從而起到延緩患兒骨骼成熟等提前發(fā)育進程，預防骨骺提前閉合，消退第二性征，改善成年身高的作用，避免對兒童的心理造成影響。

1.1.2藥物治療效果 亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林等屬于目前臨床應用較多的GnRHa藥物，GnRHa治療可提升患兒的治療效果。彭麗君[3]通過對60例兒童性早熟患兒分組，分別進行醋酸甲地孕酮片（對照組）和醋酸曲普瑞林（研究組）治療，結果發(fā)現(xiàn)研究組患兒的治療有效率為96.67%，和對照組的80%比較高；研究組患兒的體重、身高和預測身高均比對照組高，而生長速度、骨齡/實際年齡、黃體生成素等血清性激素水平、卵巢容積、血睪酮水平和對照組比較低。由此表明，醋酸曲普瑞林對特發(fā)性中樞性性早熟可達到顯著的治療效果，可讓患兒的性激素水平降低，第二性征發(fā)育和骨齡進展延緩[4]。

1.1.3藥物不良反應 經(jīng)研究證實，GnRHa藥物的不良反應較少，不會導致患兒出現(xiàn)多囊卵巢綜合征，且不會對女性患兒的性腺功能造成損害[5]。患兒在第一次使用GnRHa治療后可能會出現(xiàn)潮熱、頭痛等癥狀，但是短時間就會消退，不會對后續(xù)治療造成影響。尤其是亮丙瑞林用藥劑量較小時幾乎不會產(chǎn)生不良反應，患兒基本可以耐受，因此，GnRHa用于兒童性早熟的治療較為安全。儲昭樂[6]等人通過對GnRHa治療CPP患兒的相關資料搜集研究發(fā)現(xiàn)，GnRHa治療組患兒的成年終身高標準差積分和對照組比更優(yōu)，且患兒均沒有出現(xiàn)較為嚴重的不良反應，由此可見，GnRHa對改善CPP患兒的成年終身高可起到很好的治療效果，且十分安全。

1.2維生素D（VD） VD和性腺發(fā)育有密切關系，兒童VD不足時容易導致性早熟，但其作用機制尚未明確，可能是對女童的月經(jīng)初潮時間造成影響而引起性早熟[7]。有研究指出，兒童性早熟患兒的VD比正常兒童低，其雌激素水平較高，且乳房發(fā)育較早，由此說明，VD不足和性發(fā)育的關系密切。毛靜媛[8]等人通過對特發(fā)性中樞性性早熟患兒80例分別采取GnRHa、GnRHa聯(lián)合維生素D進行分組治療，結果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組的骨齡指標比單一治療組控制理想，LH、E2及FSH指標較低且不良反應較少，由此表明，維生素D和GnRHa聯(lián)合治療兒童性早熟有較高的安全性和有效性。

1.3重組人生長激素（rhGH） rhGH 對機體蛋白質的合成有促進作用，可對鈣、鉀、鈉等重要元素進行利用，然后對骨骼產(chǎn)生一定的作用[9]。rhGH可促進骨吸收，針對骨骺軟骨者，可加速軟骨的快速生長，還可通過對胰島素樣生長因子發(fā)生作用，對骨細胞中的合成膠原蛋白質、脫氧核糖核酸等進行影響，起到骨細胞的加速復刻。rhGH在骨骺即將閉合，但是身高增長緩慢的性早熟患兒中應用較多[10]。高宇[11]等人通過對90例性早熟患兒分別進行GnRHa、GnRHa聯(lián)合rhGH治療，根據(jù)rhGH劑量不同分為三組，結果發(fā)現(xiàn)中等劑量組[0.18 U/（kg·d）]的患兒和低劑量組[0.15 U/（kg·d）]、高劑量組[0.20 U/（kg·d）]相比在身高標準差、生長速度、第二性征、體質指數(shù)等方面更有優(yōu)勢，且三組不良反應沒有差異，提示了GnRHa和中等劑量rhGH聯(lián)合治療兒童性早熟的效果顯著。

1.4芳香化酶抑制劑（AIs） AIs屬于雌激素合成抑制劑，通過和芳香化酶結合，對其活性進行抑制，來阻擋雄激素轉化為雌激素，以起到降低雌激素水平、促進兒童骨齡進展的目的。該類藥物包含的有阿那曲唑、來曲唑等，一般在外周性性早熟患兒中的應用較多，這類患兒只表現(xiàn)為提前發(fā)生第二性征和骨成熟較快，不存在提前激活性腺軸的情況，所以單一使用該類藥物往往可達到良好的效果[12]。王潔[13]對11名外周性性早熟女孩用來曲唑治療，結果發(fā)現(xiàn)，治療1個月后，女孩的陰道出血和治療前相比減少或停止，卵巢囊腫變小，身高較治療前有所增長，體質指數(shù)和雌激素水平有所降低，提示了來曲唑治療外周性性早外熟可讓患者的陰道出血量減少，雌激素水平降低。

1.5孕激素類 孕激素類藥物多用于外周性性早熟患兒中，如甲羥孕酮藥物，這類藥物由于缺乏雌激素活性，可延緩卵泡成熟時長，繼而能減退患兒的第二性征撤退，導致月經(jīng)來潮停止。羅海伶[14]通過對性早熟女童108例進行研究，發(fā)現(xiàn)治療后，醋酸亮丙瑞林聯(lián)合醋酸甲地孕酮片治療組患兒的E2、LH和FSH水平比醋酸甲地孕酮片單一治療組患兒低；聯(lián)合組的身高較單一組高；兩組不良反應發(fā)生率比較沒有差異。

1.6 中醫(yī)治療 和GnRHa治療相比，中醫(yī)的辨證治療法更為有效。中醫(yī)認為陰虛火旺是造成患兒骨骼發(fā)育較快的根本原因，治療原則為滋陰瀉火，以起到抑制骨骼成熟，改善成年終身高的作用。琰華[15-17]將GnRHa藥物達菲林和知柏地黃丸聯(lián)合對33例患兒進行治療， 結果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組比單一用達菲林治療的有效率更高，骨齡指數(shù)、性激素水平降低更顯著，不良反應無差異。

2 小結

綜上所述，兒童性早熟會對患兒的身心發(fā)展造成損害，需要給予特別關注，并進行積極治療，從而讓患兒的激素水平降低，性特征發(fā)育延緩。該疾病的治療藥物較多，且患兒的性早熟類型不一樣，治療藥物選擇也不同。其中，GnRHa屬于臨床治療兒童中樞性性早熟的標準方法，患兒的治療效果顯著，且依從性好。對于骨骺即將閉合的青春期患兒可聯(lián)合rhGH治療，且不會增加患兒的不良反應，在臨床治療中，具體可結合患兒的實際病情來合理選擇藥物，以提升治療效果。

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