子宮內膜癌患者錯配修復MMR蛋白的表達

【摘要】目的：探討子宮內膜癌中錯配修復蛋白（MSH2、MLH1、MSH6、PMS2）的表達情況與表達組在各臨床病理特征中相關差異的可能性。方法：收集2019年1月—2022年8月在本院行診刮及手術治療的子宮內膜癌患者，進行錯配修復基因的免疫組化染色，分析患者特征與錯配修復（MMR）蛋白的關系。結果：子宮內膜癌中MMR蛋白表達缺失14例，缺失率為16.67%（14/84），dMMR組與pMMR組在浸潤深度、分化程度、組織學類型、FIGO分期等臨床病理特征中比較無統計學差異（P>0.05）。結論：MMR表達缺失與子宮內膜癌患者臨床特征的關系不大，僅通過檢測MMR表達情況無法準確篩查子宮內膜癌。

【關鍵詞】錯配修復蛋白；子宮內膜癌；免疫組化檢測

基金項目：廊坊市科技局自籌經費課題項目《錯配修復基因在子宮內膜癌中的表達及其與子宮內膜癌臨床病理特征、預后關系的研究》（2020013103）

The expression of mismatch repair （MMR） protein in patients with endometrial cancer

YUAN Fengxia， SHI Rui， SUN Xuesong， CHEN Guizhou， AN Ziyu

Department of pathology， Xianghe people’s hospital， Langfang City， Hebei， Langfang， Hebei 065400， China

【Abstract】Objective：To investigate the expression of mismatch repair proteins （MSH2，MLH1，MSH6，PMS2） in endometrial carcinoma and the possibility of the relevant differences between the expression groups in various clinicopathological features.Methods：Patients with endometrial cancer who underwent curettage and surgical treatment in our hospital from January 2019 to August 2022 were collected for immunohistochemical staining of mismatch repair genes，and the relationship between patient characteristics and mismatch repair （MMR） protein were analyzed.Results：The deletion of MMR protein expression in endometrial carcinoma was 14 cases，the deletion rate was 16.67% （14/84）.There was no statistically significant difference between the dMMR group and the pMMR group in clinicopathological features such as depth of infiltration，degree of differentiation，histological type and FIGO stage（P>0.05）.Conclusion：The lack of MMR expression is not closely related to the clinical characteristics of endometrial cancer patients，and detecting MMR expression alone cannot accurately screen for endometrial cancer.

【Key Words】Mismatch repair protein； Endometrial carcinoma； Immunohistochemical detection

子宮內膜癌多發于圍經期和絕經期的女性群體中，屬于上皮性惡性腫瘤，在臨床上較為常見，近年來發病率逐漸上升且趨于年輕化[1]。根據以往的調查分析，發現子宮內膜癌在林奇（lynch）綜合征中發病率較高，初步懷疑兩種疾病存在相似的致病因。由于lynch綜合征的主要發病因是基因突變DNA錯配（錯配修復），被稱為“前哨”腫瘤，這些患者會出現以MSH2、MLH1、MSH6、PMS2為主的錯配修復蛋白表達的缺失[2]。因此，本研究對錯配修復（MMR）蛋白在子宮內膜癌中的表達進行深入分析，通過免疫組化檢測子宮內膜癌中MSH2、MLH1、MSH6、PMS2的表達情況，并探討錯配修復蛋白表達缺失組與表達組在各臨床病理特征中是否存在差異，以此判斷該致病因是否也會引起子宮內膜癌的病變。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集本院經病理證實的子宮內膜癌患者共84例，包括只有診刮病理標本的患者24例，同時具有診刮病理及手術標本的患者60例。

1.2 方法 通過取標本經常規石蠟包埋、連續切片，取出后進行脫蠟、水化，隨后采用免疫組化ELivision 法對切片MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、P53進行染色，所有切片均出現陽性對照顯色，全部終止反應。

1.3 結果判讀 根據細胞核明確著色表達對檢測陽性結果進行判定，本研究中為陽性，這和核染色強弱、陽性細胞彌漫等因素關系并不明顯。陰性則表示細胞不著色，以子宮正常內膜腺上皮細胞為對照[3-4]。觀察MMR蛋白細胞核中顏色，若4種細胞顏色為棕褐色，說明MMR表達（pMMR），4種細胞缺一不可，反之則MMR表達缺失（dMMR）[5-6]。（見圖1與圖2）

1.4 統計學處理 采用SPSS 23.0統計學軟件進行數據分析。計數資料采用（%）表示，進行x2檢驗，計量資料采用（x±s）表示，進行t檢驗，P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 MMR蛋白在子宮內膜癌中的表達情況 84例子宮內膜癌中MMR蛋白表達缺失14例，缺失率為16.67%（14/84）

2.2 pMMR組與dMMR組患者臨床病理特征的比較pMMR組和dMMR組患者在國際婦產科聯盟制定的FIGO分期、浸潤深度、分化程度、組織學類型等臨床病理特征中比較差異均無統計學意義（P>0.05），詳見表1。

3 討論

錯配修復（MMR）是維護基因組穩定性的重要機制之一，MMR蛋白負責檢測和修復DNA復制過程中的錯配和插入/刪除錯誤，從而維持基因組的完整性。如果MMR功能發生異常，會導致累積大量的突變和DNA損傷，增加腫瘤發生的風險。研究表明，MMR基因的突變或表達異常與多種癌癥的發生和進展相關，包括結直腸癌、胃癌和卵巢癌等[5-6]。已有研究發現，MMR蛋白包含MSH2、MSH6、MLH1、PMS2，這些基因和Lynch綜合征有密切聯系[7]。而林奇綜合征患者又易患多種腫瘤，其中包括子宮內膜癌。有文獻報道，20%～40%的子宮內膜癌患者顯示MMR蛋白表達缺失[8]。這表明，通過對子宮內膜癌MMR蛋白表達情況，可能進一步篩查出Lynch綜合征。

本研究采用免疫組化法檢測MMR在子宮內膜癌中的表達情況，MMR蛋白表達缺失率為16.67%，低于國外文獻報道[9]，且與國內文獻報道研究結果相比存在差異[10-11]。初步分析，可能受樣本量限制，也可能與地區及人群差異有關。

進一步對MMR缺失與否進行病理特征分析，發現MMR表達缺失與MMR表達在浸潤深度、分化程度、組織學類型、FIGO分期等臨床病理特征對比上的差異不大。這表明，僅通過臨床特征判斷子宮內膜癌的MMR缺失存在較大局限性，結合患者病理特征和MMR蛋白表達結果篩查子宮內膜癌會存在較大漏診或誤診。

從單因素分析，dMMR組的子宮內膜癌病理類型以子宮內膜樣癌為主，研究結果與Kost等[12]一致。另有文獻報道，dMMR組與高級別腫瘤相關，pMMR和dMMR腫瘤在子宮深肌層浸潤、宮頸浸潤、LVSI、盆腔和腹主動脈旁淋巴結受累方面的病理結果比較差異均不大[13]。對于子宮內膜癌的組織學類型，pMMR組和dMMR組中的子宮內膜樣癌的比例分別為81.33%和18.67%，但非子宮內膜樣癌均分布在pMMR組。這表明，pMMR在不同組織學類型的子宮內膜癌中有不同的發生率，其中dMMR均表現為子宮內膜樣癌而不表現為非子宮內膜樣癌。具體來說，MMR蛋白表達缺失更常見于子宮內膜樣癌當中。初步分析，MMR蛋白的缺失導致錯配修復機制受損，從而增加基因突變的風險。子宮內膜樣癌通常顯示更高的突變負荷，這個突變負荷加重可能與MMR蛋白表達缺失有關，即MMR蛋白表達缺失增加了子宮內膜樣癌的發生，從而可能增加子宮內膜癌的病變風險。此外，Garg K及An HJ 等研究表明，MMR蛋白表達缺失的子宮內膜癌表現為更高級別的、更易發生淋巴結轉移及脈管侵犯。Pasanen等發現相較于無錯配修復基因缺陷，錯配修復基因表達缺失患者發病年齡較大。但本研究尚未對以上因素進行納入分析，存在一定的研究缺陷，需要擴大樣本做深入分析。

綜上所述，MMR表達缺失與子宮內膜癌患者臨床特征的關系不大，僅通過檢測MMR表達情況無法準確篩查子宮內膜癌。

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