小兒COVID-19相關心肌炎的研究進展

摘要心肌炎是由心肌細胞的急性或慢性炎癥導致心肌水腫、損傷或壞死所引起的相關疾病。本研究對小兒新型冠狀病毒感染（COVID-19）相關心肌炎的流行情況、發病機制、臨床表現、診斷及治療的相關進展進行綜述。

關鍵詞新型冠狀病毒感染，COVID-19；新型冠狀病毒，SARS-CoV-2；心肌炎；兒科學；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2023.23.016

心肌炎是一種心肌炎性疾病，是兒童和運動員心源性猝死的公認原因，在主要基于尸檢的大型研究中占比達12%，在兒科人群中，心肌炎較少見，2007—2016年美國兒科人群的年發病率約為0.8/10萬［1-3］。有研究顯示，新型冠狀病毒感染（COVID-19）的病人患急性心肌炎的風險是未感染者的16倍，而在3～16歲的兒童中，這一風險高出37倍［4］。小兒COVID-19相關心肌炎的病因認為與新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）直接感染、SARS-CoV-2介導的兒童多系統炎癥綜合征（multisystem inflammatory syndrome in children，MIS-C）及COVID-19疫苗接種相關［5-7］。本研究就小兒COVID-19相關心肌炎的流行情況、發病機制、臨床表現、診斷及治療研究進行綜述。

1流行病學

由SARS-CoV-2引起的COVID-19已成為人類歷史上最嚴重的流行病之一［8］。在COVID-19流行的早期階段，通過自然感染獲得的免疫保護可持續超過6個月，與成人相比，兒童再感染的可能性較小。但在奧密克戎變異毒株占主導地位的時期，兒童SARS-CoV-2再感染率顯著增加并且間隔時間更短，其中一些在＜90 d內發生［9-10］。中國疾病預防控制中心數據顯示，我國2023年4—5月底出現SARS-CoV-2感染小高峰，且由于全球檢測的下降，COVID-19的流行程度可能被低估［11］。SARS-CoV-2直接感染所致心肌炎由于缺乏診斷意識及確切方法，無法提供有效數據評估發病率及致死率［12-14］。MIS-C是一種與SARS-CoV-2感染相關、于2020年4月首次報道的可引起多系統損害的疾病，心肌炎是其常見的并發癥，估計發病率為17%～75%［1，6］。一項對接種超過4億劑COVID-19疫苗的薈萃分析表明，COVID-19疫苗接種后心肌炎的總體發病率與已發表文獻中其在流感疫苗接種后的發病率相似，但在接種COVID-19疫苗的人群中，男性、年齡＜30歲、接種第2劑疫苗以及接種mRNA疫苗人群的心肌炎發病率較高［7］。應繼續保持早期預警，監測新的SARS-CoV-2變異毒株，并跟蹤流行率和病毒特征變化。

2發病機制

通過聚合酶鏈反應在COVID-19病人尸檢的心臟組織中檢測到SARS-CoV-2基因組，表明病毒可以直接感染心臟［15］。對于SARS-CoV-2感染后誘導的急性心肌炎，認為其可能通過刺突蛋白與心肌細胞中的血管緊張素轉化酶2受體結合，直接感染心臟組織，發送細胞凋亡和壞死信號，引起心肌肌球蛋白釋放和激活常駐抗原提呈細胞，將炎癥引至心臟，在強促炎環境中進一步放大對心臟的自身免疫反應，導致心肌損傷［5，16］。高病毒水平的直接感染一般是病毒性心肌炎的原因，而基于尸檢的研究發現，COVID-19病人心臟中的病毒水平較低，因此直接損傷可能并不是其主要損傷機制［16-17］。大多數MIS-C病人具有可檢測的SARS-CoV-2抗體，而不是通過逆轉錄聚合酶鏈反應顯示可檢測的病毒［18］。MIS-C心肌炎是繼發于SARS-CoV-2感染后的免疫失調，其激活以細胞因子風暴為特征的免疫反應，引起多器官功能受累，特別是心肌炎作為其主要并發癥而存在［19-20］。對于COVID-19疫苗，特別是mRNA疫苗如何引起心肌炎有許多假設機制，包括SARS-CoV-2的刺突蛋白和心肌肌球蛋白之間的分子模擬、對疫苗的免疫應答引起的細胞因子風暴以及旁觀者激活［16，21］。

3臨床癥狀

COVID-19相關的急性心肌炎的表現與其他形式的病毒性心肌炎相似，但癥狀變化更大，其常見癥狀包括發熱、病毒前驅癥狀、呼吸急促、胃腸道癥狀、運動不耐受、胸痛、心悸、暈厥。嚴重者可發展為心力衰竭、室性心律失常、心包積液或暴發性心肌炎，隨后出現心源性休克和死亡［2-3］。COVID-19疫苗相關性心肌炎的癥狀相對較輕，但傾向于出現心臟癥狀，特別是胸痛，在一項11例兒科病人的研究中，11例病人均出現心臟癥狀［5，16］。MIS-C常在社區COVID-19感染高峰后的幾周內發生，表現為全身炎癥、發熱、低血壓和心功能不全，心肌炎作為其癥狀的重要組成部分而存在［20］。由于COVID-19相關心肌炎出現時間較短，其可能引起的潛在長期并發癥是未來進一步關注的重點。

4診斷

心肌炎的診斷具有挑戰性，特別是在幼兒中，其診斷分為4個層次：活檢證實、心臟磁共振成像（cardiovascular magnetic resonance，CMR）證實的臨床疑似、臨床疑似和可能的心肌炎［22］。心內膜心肌活檢為心肌炎診斷的“金標準”，但因其侵入性、低靈敏度和心肌取樣的相關風險，其使用已減少［14］。CMR具有非侵入性，具有可以檢測整個心肌變化特點的優勢［23］。但CMR在兒童中的使用有一定限制，包括需要鎮靜、兒童診斷標準未明以及成本較高［24］。心肌炎的臨床癥狀不具有特異性，很多并不表現出心臟相關癥狀，因此保持警惕，考慮到心肌炎的可能以避免延誤診斷是至關重要的。血清學標志物可幫助診斷識別正在進行的心肌損傷，但其缺乏特異性。超聲心動圖是評估疑似心肌炎病人心臟結構和功能的較常見的檢查方式，實時成像、便攜和快速評估疾病嚴重程度是其優勢，特別是對于配合不佳或血流動力學不穩定的患兒。雖然臨床特征和實驗室結果可以提高臨床疑似心肌炎診斷的準確性，但仍鼓勵通過活檢或CMR進行最終確認［14，22］。MIS-C心肌炎目前尚無統一診斷標準，主要依據臨床癥狀及炎性標志物升高診斷［6，20］。COVID-19急性心肌炎的病毒載量少，診斷具有挑戰性，特別是在急性病人失代償、無法進行CMR或心內膜心肌活檢等檢查情況下，需結合其流行病學與其他病毒性心肌炎相鑒別［25］。COVID-19疫苗誘導的心肌炎需要在接種疫苗后多加關注。疫苗不良事件報告系統是一個被動監測系統，用于早期報告潛在的不良反應［21］。

5治療

兒童急性心肌炎可快速進展為血流動力學受損，因此，根據患兒病情仔細分診，如果懷疑心肌炎，應住院治療并進行心電監測。如果血流動力學受損，應考慮轉移至可以提供兒科心血管護理的醫療中心進行治療［22］。

5.1COVID-19急性心肌炎

一般管理：注意臥床休息，維持內環境穩定，保證充分熱量，予清淡、易消化而富含營養的飲食，少食多餐［26］。抗病毒治療：我國尚無批準用于兒童SARS-CoV-2感染的特異性抗病毒藥物，可適當使用干擾素、單克隆抗體、COVID-19免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）、康復者恢復期血漿［27］。本病屬于中醫疫病范疇，可結合患兒臨床癥候和生理特點，辨證酌量使用中藥［28］。1）抗感染治療：炎癥是導致心肌炎心功能不全的關鍵因素。IVIG具有抗炎、抗病毒和免疫調節作用，安全性較高。皮質類固醇可有效抗炎，從而阻止擴張型心肌病的進展，目前已被經驗性地應用于活檢證實心肌炎的重癥病人［3，22，24］。對單獨接受IVIG或類固醇治療的兒童心肌炎患兒進行了薈萃分析發現，IVIG可改善心肌炎患兒的左心室射血分數和生存率，而類固醇治療沒有改變結局［29］。有研究介紹了使用高劑量類固醇與IVIG治療急性心肌炎的經驗，其相關不良反應的風險低于發生終身心肌病或心肌炎引起的不良心血管事件，且未發現病毒感染的明顯傳播［24］。2）對癥治療：營養心肌治療主要包括磷酸肌酸鈉以及大劑量維生素C。針對心律失常，目前尚無與心肌炎相關的特異性抗心律失常藥物，必要時應考慮安裝臨時起搏器［22，26］。急性心力衰竭患兒可采用《兒童心力衰竭診斷和治療建議（2020年修訂版）》［30］推薦的抗心力衰竭治療方法。急性心肌炎會使心肌損傷，導致擴張型心肌病，即使尚未出現左室收縮功能障礙也應使用逆轉重構藥物。雖然該類藥物可能會導致血管緊張素轉化酶2表達增加從而增加SARS-CoV-2感染的概率，但在沒有明確證據前，暫不調整該治療方案［22，26］。體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）是機械循環支持的一種，其可以緊急部署，使心肌炎病人心臟快速恢復，如果ECMO無法脫機，則考慮過渡到持久心室輔助裝置，作為恢復或移植的橋梁。對于需要長期機械循環支持或從急性發作中恢復但發生嚴重慢性心力衰竭的病人可能需要心臟移植［22］。

5.2MIS-C心肌炎

MIS-C和川崎病之間有重疊特征，大多數病人使用免疫調節劑如IVIG和糖皮質激素作為一線藥物進行治療，對難治性病人，可使用生物制劑［20］。血小板計數明顯升高者，建議加用低劑量阿司匹林，但對于有活動性出血或嚴重出血風險的患兒則避免使用。心肌炎是MIS-C中的一種致命并發癥，應在對癥支持治療的基礎上糾正休克并維護臟器功能［27］。與經典心肌炎相比，MIS-C心肌炎病人心臟功能完全恢復的可能性更大，恢復時間更短［1］。

5.3COVID-19疫苗接種相關心肌炎

研究表明，奧密克戎變異毒株相對不易誘導心肌炎，12～30歲的人群中發現，年齡與疫苗誘導心肌炎的發生呈負相關［7，16］。疫苗的全身性副作用通常是輕微的、短暫的，但在年輕人群中較常見［21］。因此，對于疫苗接種的整體利益與危害，應結合當時當地的流行情況重新判斷［31］。如果進行疫苗接種，應向家長解釋并征得知情同意，對于兒童可以考慮優先提供非mRNA疫苗，特別是年齡＜18歲的男性［7］；對于確實需要進行mRNA COVID-19疫苗接種者，延長8周的間隔時間可能會降低患心肌炎和心包炎的風險，并提高疫苗的有效性［2］。

6小結與展望

有研究認為，兒童在一定程度上對COVID-19具有抵抗性［32］。兒童的臨床表現和損傷機制與成人不同，但相關研究多集中于成年人群［33］。因此，需要更多專門針對兒童的研究、更多支持特定療法的隨機試驗，使針對兒童的治療方案更符合循證醫學要求。

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（收稿日期：2023-07-21）

（本文編輯鄒麗）