心力衰竭與腸道菌群及其代謝產物的研究進展

摘要綜述腸道菌群在心力衰竭中的作用。心力衰竭作為各種心臟疾病發展的最終階段，致殘率和死亡率較高，目前的治療側重于改善臨床癥狀和生活質量，預防或逆轉心臟重構。人體腸道菌群種類繁雜、數量龐大，產生的多種代謝產物在炎癥、代謝、免疫等方面深刻影響著人體健康，多項研究證實腸道菌群及其代謝產物參與了心力衰竭的整個進程。因此，探究心力衰竭病人的腸道菌群及其代謝產物的動態變化和作用途徑，已成為目前心力衰竭領域的一大研究熱點，也為心力衰竭的治療帶來了新的希望。隨著代謝組學和宏基因組學的發展，這些研究將為心力衰竭的預防、診斷和治療提供新視角和新思路。

關鍵詞心力衰竭；腸道菌群；短鏈脂肪酸；炎癥；綜述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2023.23.015

心力衰竭（heart failure，HF）是由于心臟功能和（或）結構發生變化，導致全心排血量減少，組織器官發生缺血缺氧引起的一系列綜合征。目前，我國35歲以上成年人心力衰竭的患病率約為1.3%，全國大約有2 000萬例心力衰竭病人，其中，多數為65歲以上的老年人，而75歲以上的老年人心力衰竭的患病率達4.1%［1-2］。據報道，心力衰竭病人的5年存活率為50%，并且隨病程的延長，生存率降低［3］。心力衰竭病人由于心功能不全，心排血量減少，導致腸道缺血及灌注量降低，繼而發生腸黏膜缺血或水腫［4］。腸道缺血可引發腸道通透性增加和腸道屏障功能障礙，刺激菌群易位，導致其代謝產物短鏈脂肪酸（short chain fatty acid，SCFAs）、脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）、氧化三甲胺（trimetlylamine oxide，TMAO）、膽汁酸（bile acid，BA）和部分氨基酸的失衡［5］。這些物質經腸道上皮吸收，通過門靜脈入血，又會最終加速心血管疾病的發展，造成心血管和腸道之間的惡性循環［6］。本研究對腸道菌群在心力衰竭中的作用進行綜述。

1腸道菌群及代謝產物

1.1代謝產物SCFAs

SCFAs是由膳食纖維經腸道菌群厭氧發酵產生，主要包括乙酸、丙酸和丁酸［7］。Cui等［8］利用宏基因組和代謝組學分析顯示，與正常對照人群比較，心力衰竭病人腸道菌群中參與產生乙酸、丙酸和丁酸等SCFAs的細菌數量減少，其中以普拉梭菌（faecalibacterium prausnitzii）減少為基本特征［8-9］。普拉梭菌是丁酸的主要產生者之一，同時也是一種重要的抗炎共生菌［10-11］，腸道中普拉梭菌的缺失可能導致其抗炎功能的降低，加重慢性炎癥［12］。輔酶a轉移酶是合成丁酸的關鍵酶，研究表明，心力衰竭病人腸道菌群中產生丁酸鹽丁酸-乙酰乙酸輔酶a轉移酶的微生物基因顯著減少［8］。Sun等［13］研究顯示，主要代謝產物為SCFAs的戴阿利斯特桿菌屬（dialister）的減少是慢性心力衰竭病人的腸道菌群的變化特征之一。

1.1.1抗炎

在炎癥方面，SCFAs可通過激活G蛋白偶聯受體（G-protein-coupled receptors，GPRs）減少炎性因子的產生，如乙酸可減少白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和白細胞介素-8（interleukin-8，IL-8）的產生；丙酸和丁酸可減少IL-6的產生；丁酸鹽通過激活G蛋白偶聯受體43（G protein-coupled receptor43，GPR43）誘導調節性T細胞（regulatory T cells，Treg）增殖，抑制輔助性T細胞17（T helper cell 17，Th17）生成發揮抗炎作用，從而抑制炎癥反應和心力衰竭進展［10-12，14-17］。

1.1.2腸黏膜完整性

丁酸鹽和丙酸鹽可以通過影響腸上皮細胞的局部氧氣消耗，誘導缺氧誘導因子趨于穩定，從而促進缺氧誘導因子在維持屏障完整性方面的重要作用［18］。

1.1.3心肌細胞供能

在代謝方面，SCFAs不僅可以通過激活GPRs和AMP依賴的蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）提高胰島素敏感性，調節碳水化合物的代謝，也可以增加生酮氨基酸和酮體的產量，其被認為是衰竭心肌的能量來源之一［19］。

1.2代謝產物TMAO

三甲胺（trimethylamine，TMA）是由腸道菌群經過TMA裂解酶對含有TMA部分（如膽堿、磷脂酰膽堿和左旋肉堿）的膳食營養物質代謝后產生的有機化合物。TMA通過門靜脈循環運輸到肝臟，經肝臟中的黃素單加氧酶（flavin-containing monooxygenase 3，FMO3）氧化形成TMAO［20］。Romano等［21］采用超高壓液相色譜-串聯質譜發現，厚壁菌門和變形菌門中的8個屬能將膽堿轉化為TMA，即氫化厭氧菌（anaerococcus hydrogenalis）、天冬酰胺梭菌（clostridium asparagiforme）、哈氏梭菌（clostridium hathewayi）、生孢梭菌（clostridium sporogenes）、弗氏埃希氏菌（escherichia fergusonii）、彭氏變形桿菌（proteus penneri）、雷氏普羅威登斯菌（providencia rettgeri）和遲緩愛德華氏菌（edwardsiella tarda）。在另一項基于代謝組學的研究中，心力衰竭病人血漿中的TMAO水平升高，同時心力衰竭的死亡風險也增加了3.4倍［22］。有研究還采用宏基因組學技術分析，發現慢性心力衰竭病人產生TMAO的關鍵酶TMA裂解酶的微生物基因豐度顯著上調［23］。TMAO對于心力衰竭的作用利弊均有，但目前大多數研究認為TMAO可以通過誘導心肌的肥厚和纖維化、血管內皮細胞的炎癥以及心臟線粒體功能障礙等方面加速心力衰竭的發展。

1.2.1心肌肥厚和纖維化

研究發現，TMAO在體外和體內均可直接刺激心臟肥厚和纖維化，并可能通過SMAD3信號通路刺激心肌肥厚［20］。另外，TMAO可以通過直接激活核轉錄因子-κB（nuclear factor-κ-gene binding，NF-κB）炎癥通路和間接激活NLRP3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3）炎性小體來誘導血管炎癥，進一步加重心力衰竭［24］。TMAO也可能通過升高腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平和降低白細胞介素-10（interleukin-10，IL-10）水平誘導心肌炎癥，促進心肌纖維化［25］。

1.2.2血管內皮炎癥

Ma等［26］研究證實，TMAO通過激活蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）和NF-κB上調血管細胞黏附分子-1的表達，導致血管內皮自愈能力降低和單核細胞黏附增加，誘導血管內皮炎癥，最終導致動脈粥樣硬化的發生。

1.2.3線粒體功能障礙

Makrecka-Kuka等［27］研究發現，小鼠血漿中升高的TMAO通過影響丙酮酸和脂肪酸氧化影響心臟能量代謝和線粒體功能，最終導致心室重塑和心力衰竭發展。Savi等［28］指出TMAO誘導線粒體功能障礙導致細胞的能量產生減少，并損傷心肌細胞的收縮功能和細胞內鈣處理。

1.2.4利尿

心力衰竭的一個關鍵特征是液體滯留，因此利尿和利鈉是心力衰竭治療的關鍵，TMAO的有益作用之一則是可以促進利尿和利鈉。利用大鼠進行的急慢性實驗均表明TMAO的利尿和利鈉作用屬于滲透性利尿，且TMAO的利尿作用明顯強于尿素［29］。

1.3代謝產物膽汁酸

膽汁酸是由膽固醇在肝細胞中產生，并由膽管排入小腸，經腸道菌群的化學修飾形成次級膽汁酸，其中大部分被回腸重新吸收并返回肝臟，這個過程被稱為腸肝循環［30］。當小部分未被吸收的膽汁酸進入末端回腸、盲腸和結腸時，腸道菌群主要通過3種途徑對其進行分子修飾，即去連接、脫氫和去羥基反應［31］。初級膽汁酸通過膽鹽水解酶（bile salt hydrolase，BSH）迅速解除連接轉化為游離膽汁酸，從而在腸道菌群中廣泛存在［32］。而在這3種作用中，BSH對膽汁酸的去連接作用最為重要。經宏基因組篩選發現，產生BSHs主要有厚壁菌門（30.0%）、擬桿菌門（14.4%）和放線菌門（8.9%）［33］。與此相一致的是，有研究顯示，心力衰竭病人腸道中厚壁菌門的數量顯著減少［13］。

1.3.1細菌殺傷作用

膽汁酸對細菌的作用主要體現為其對細胞膜的損傷，膽汁酸可以直接與細菌細胞膜上的磷脂結合，破壞細胞膜結構，最終導致細菌的死亡［34］。另外，膽汁酸可以造成DNA損傷，并激活細菌和哺乳動物細胞中參與DNA修復的酶。膽汁的洗滌作用可能導致蛋白質發生錯誤折疊或變性［35］。

1.3.2抗炎

膽汁酸與脂質、膽固醇、葡萄糖代謝也密切相關，研究表明，其可以通過激活法尼醇X受體（farnesoid X receptor，FXR）或膽汁酸膜受體5（takeda G protein-coupled receptor 5，TGR5，又稱GPBAR1）受體作為信號分子［34］。在小鼠實驗中，FXR激活可以降低炎癥生物標志物，如IL-1β、IL-6和CD11b在主動脈表達，從而阻止小鼠的主動脈硬化［32］。此外，FXR和TGR5都可以降低腸上皮的通透性，并維持其的完整性［36-38］。心力衰竭中厚壁菌門減少和擬桿菌門增加將導致TGR5和FXR活性降低，并可能成為影響心力衰竭的重要原因。膽汁酸可通過PKA（TGR5-cAMP Protein kinase A）軸抑制NLRP3炎癥小體激活，從而改善心力衰竭的全身炎癥［30］。同時TGR5可以直接抑制NF-κB，降低巨噬細胞脂質堆積和斑塊內炎癥反應進而預防動脈粥樣硬化［32］。另外，膽汁酸激活FXR受體誘導FMO3的表達，表明腸道菌群代謝產物之間有密切的相互作用［20］。

1.4代謝產物LPS

LPS是革蘭陰性菌外膜的主要成分，其結構由脂質和糖類組成。由于人類胃腸道中存在幾百萬億種細菌，腸道菌群可能是血液LPS的主要來源。對健康正常人來說，腸道-血液屏障會阻止LPS進入循環血液。然而，心力衰竭病人腸道菌群失調導致的腸漏使LPS更容易進入血液，從而誘導全身炎癥。除了腸道菌群外，食物也是LPS的天然來源［39］。

1.4.1動脈粥樣硬化

在一項臨床研究中，冠心病病人腸道菌群中B.vulgatus和B.dorei菌相對減少，實驗發現，口服B.vulgatus和B.dorei可以降低糞便和血漿LPS濃度，保護小鼠抗動脈粥樣硬化［40］。動脈粥樣硬化是冠心病的主要病因，LPS可以誘導巨噬細胞攝取氧化修飾低密度脂蛋白并促進泡沫細胞形成，表明LPS是致動脈粥樣硬化的誘發因素［41］。研究表明，活擬桿菌灌胃可以誘導血漿LPS濃度降低，抑制與動脈粥樣硬化發病機制相關的全身固有免疫細胞激活和TH1細胞（T helper cell 1）驅動的炎癥反應［40］。

1.4.2促炎

LPS與腸道菌群的另一代謝產物SCFAs關系密切。Dou等［42］通過向腹腔注射LPS和灌胃丁酸鈉（NaB），發現NaB可減輕LPS引起的腸絨毛損傷和炎癥浸潤，緩解LPS誘導的核萎縮、細胞凋亡、線粒體損傷和破裂，還可以調節腸道屏障改善LPS誘導的炎癥反應。16S rRNA測序結果顯示，LPS增加了有害菌擬桿菌的豐度，而減少了有益細菌的豐度。而當心力衰竭病人腸道中產生丁酸的細菌丟失可能導致腸道黏膜屏障功能障礙，促進LPS等微生物毒素入血，從而引發炎癥［43］。

1.5代謝產物色氨酸和苯丙氨酸

1.5.1心肌肥厚

慢性心力衰竭病人腸道菌群中有關色氨酸的微生物基因升高［44］。色氨酸是人體不能自我合成的一種氨基酸，當食物中的蛋白質進入人體腸道，蛋白質水解產生的色氨酸經腸道和菌群的雙重作用生成吲哚類物質，吲哚硫酸酚（indoxyl sulfate，IS）就是其中一種。Tumur等［45-46］研究發現，IS通過激活絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）和NF-κB介導的通路對培養的心肌細胞具有促肥厚作用。Yang等［47］研究表明，IS可引起小鼠心室壁厚度明顯增加，心臟相對體重升高，左室內徑舒張期減少，左室后壁厚度舒張期增加，出現類似心力衰竭的癥狀。

1.5.2預測心力衰竭

作為腸道菌群的代謝產物，苯丙氨酸與心力衰竭的關系更為密切。Delles等［48］利用代謝組學進行數據分析顯示，苯丙氨酸可以預測心力衰竭的發生，即苯丙氨酸水平升高可以直接預測心力衰竭病人的死亡，獨立于與炎癥和免疫因素［49］。

2小結與展望

近年來，隨著腸道菌群研究的發展，很多人發現其在心力衰竭治療中可能發揮巨大的作用，對心力衰竭的炎癥、免疫等有直接影響。但是目前的研究還存在諸多問題，人類腸道菌群數目龐雜，菌群的分類又極其復雜，因此怎樣確定心力衰竭中的特定菌群的變化以及找到治療心力衰竭的靶向菌群會是未來研究的一大重點。此外，臨床試驗中不同的人種、地理環境、飲食及鼠類試驗動物與人類的腸菌變化是否一致，都是需要解決的問題。現階段，研究人員通過宏基因組分析和代謝組學等方法，希望找到心力衰竭中腸道菌群及其代謝產物的變化，更加深刻地認識心血管疾病和腸道菌群之間的聯系，從而通過改變腸道菌群及其代謝產物，預防心力衰竭或延緩心力衰竭的進程。

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（收稿日期：2022-10-10）

（本文編輯鄒麗）