黃連-川芎治療冠狀動脈粥樣硬化和急性心肌梗死作用機制差異性的網絡藥理學分析

摘要目的：基于網絡藥理學方法與分子對接技術，探究活血解毒中藥藥對黃連-川芎治療冠狀動脈粥樣硬化（CAS）和急性心肌梗死（AMI）作用機制的差異性，為活血解毒中藥在冠心病不同階段的應用提供理論依據。方法：通過基因表達綜合數據庫（GEO）獲得CAS和AMI的差異基因，并進行GEO差異分析。從中藥系統藥理學數據庫與分析平臺（TCMSP）搜集黃連、川芎中主要活性成分和篩選預測靶點。根據藥物作用靶點，構建蛋白質-蛋白質相互作用（PPI）網絡圖并進行拓撲分析，再利用DAVID數據庫進行基因本體（GO）功能富集分析和京都基因與基因組百科全書（KEGG）富集分析。采用Schrodinger軟件將中藥主要活性成分分別與CAS和AMI的關鍵蛋白進行分子對接。結果：黃連-川芎治療CAS和AMI的活性成分基本相同。PPI網絡拓撲分析顯示，治療CAS有17種靶蛋白，治療AMI有37種靶蛋白，兩者共有16個相同的靶蛋白，而AMI多出了21個特有靶蛋白等，表明在AMI時，黃連-川芎能在調控CAS相關靶點基礎上進一步作用于新的靶點。GO富集分析顯示黃連-川芎通過不同的生物過程干預CAS和AMI。KEGG富集分析發現CAS相關通路為22條，而AMI相關通路為90條，兩者共有通路17條，但在CAS和AMI中的富集程度存在差異；而AMI特有的通路有73條，主要為腫瘤壞死因子（TNF）信號通路、核轉錄因子-κB（NF-κB）信號通路等，涉及多個炎癥相關通路；表明中藥黃連和川芎能夠在調控CAS相關通路的基礎上，進一步調控AMI時的特有通路。分子對接結果顯示，主要化合物和靶點能很好地結合，支持網絡藥理學結果。結論：本研究闡釋了黃連-川芎基于多化合物、多靶點、多途徑治療CAS和AMI的可能作用機制及兩者的差異性，發現黃連-川芎可以在調控CAS和AMI共有靶點和通路的基礎上，進一步作用于AMI發生時出現的特有蛋白和通路，揭示了在冠心病不同階段活血解毒中藥黃連-川芎作用的不同機制，從藥理學層面完善了冠心病的“瘀毒”理論。

關鍵詞冠狀動脈粥樣硬化；急性心肌梗死；黃連；川芎；作用機制；網絡藥理學；活血解毒

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2023.23.002

The Mechanism" of Huanglian and Chuanxiong in the Treatment of Coronary Atherosclerosis and Acute Myocardial Infarction Based on Network Pharmacology

WEI Kangkang， LIU Min， ZHAO Xiaohan， MA Xiaojuan， SHI Dazhuo， CHEN Keji

National Clinical Research Center for Chinese Medicine Cardiology， Xiyuan Hospital， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100091， China; Peking University Traditional Chinese Medicine Clinical Medical School（Xiyuan）， Beijing 100091， China

Corresponding AuthorMA Xiaojuan， E-mail： abc_mxj@aliyun.com

AbstractObjective：To investigate the difference of the mechanisms of Huanglian and Chuanxiong in the treatment of coronary atherosclerosis（CAS） and acute myocardial infarction（AMI） based on a network pharmacology approach and molecular docking technology.Methods：The differential genes of CAS and AMI were obtained through the comprehensive gene expression database（GEO）.The main active ingredients and predicted targets in Huanglian and Chuanxiong were collected from the traditional Chinese medicine systematic pharmacology database and analysis platform（TCMSP）.According to drug action targets，protein-protein interaction network diagram（PPI） was constructed and topological analysis was performed.David database was used for gene ontology（GO） functional enrichment analysis and Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes（KEGG） enrichment analysis.Schrodinger software was used to dock the key active ingredients of traditional Chinese medicine with the key proteins of CAS and AMI respectively.Results：The active ingredients of Huanglian and Chuanxiong in the treatment of CAS and AMI were similar.PPI network topology analysis showed that there were 17 target proteins for the treatment of CAS and 37 target proteins for the treatment of AMI，with a total of 16 identical target proteins，while AMI had 21 more specific target proteins，Huanglian and Chuanxiong could further act on new targets on the basis of regulating CAS related targets in AMI.GO enrichment analysis showed that blood activating and detoxifying herbs interfered with CAS and AMI through different biological processes.KEGG enrichment analysis showed that there were 22 CAS-related pathways and 90 AMI-related pathways，and there were 17 common pathways between CAS and AMI，but there were differences in the enrichment degree between CAS and AMI.There were 73 specific pathways of AMI，mainly tumor necrosis factor（TNF） signaling pathway，nuclear transcription factor-κB（NF-κB） signaling pathway，etc.，involving multiple inflammatory pathways.These results indicated that Huanglian and Chuanxiong could further regulate the specific pathway of AMI on the basis of the regulation of CAS related pathway.Molecular docking results showed that the main compounds and targets were well combined，supporting the network pharmacological results.Conclusion：In this study，the possible mechanism of action of Huanglian and Chuanxiong in the treatment of CAS and AMI based on multi-compound，multi-target and multi-pathway" were explained.It was found that Chinese herbs" could further act on the specific proteins and pathways in the occurrence of AMI on the basis of regulating the common targets and pathways of CAS.The different" mechanisms of activating blood and detoxification therapy in different stages of coronary heart disease were revealed，and the theory of \"stasis poison\" of coronary heart disease was perfected from the pharmacological level.

Keywordscoronary atherosclerosis; acute myocardial infarction; blood activating and detoxifying; Huanglian; Chuanxiong; mechanism; network pharmacology

冠狀動脈粥樣硬化（coronary atherosclerosis，CAS）是一種脂蛋白驅動的疾病，通過內膜炎癥、壞死、纖維化和鈣化導致動脈特定部位的斑塊形成。隨著動脈粥樣硬化的不斷發展，纖維帽薄的動脈粥樣硬化斑塊可能會突然破裂，暴露出高度血栓形成的、富含紅細胞的壞死核心物質，導致危及生命的冠狀動脈血栓形成，表現為急性冠狀動脈綜合征［1-2］。目前，CAS和急性冠脈綜合征的藥物治療主要是降脂和抗血小板聚集［3］，以穩定斑塊、抑制血栓形成；冠狀動脈介入治療降低了急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）的院內死亡率，但AMI仍是心血管病病人死亡的主要原因［4-5］。在CAS和AMI的治療中，中藥的良好療效已被諸多研究所證實［6］。

陳可冀院士團隊通過對“瘀”“毒”和“瘀毒”等文獻的挖掘，結合現代相關臨床與基礎研究，印證了冠心病發生發展過程中“因瘀致毒、瘀毒互結”的病因病機，提出了冠心病“瘀毒致病”理論。CAS早期出現內皮功能與微循環障礙、血液流變學異常、血小板聚集性增高、血液凝固性增高或纖溶活性降低等一般認為屬于“血瘀”范疇。隨著動脈粥樣硬化的發生發展，機體出現過氧化應激損傷、炎癥反應、血管活性物質釋放、超氧化物增加等，則與“毒邪”致病特點吻合［7-8］。CAS斑塊穩定，尚未發生急性心血管事件時，以血脈瘀阻為主，內生毒邪多為“潛毒”；若遷延日久、失治誤治，一旦外因引動，誘發AMI，毒邪發生量到質的變化，則可“毒瘀搏結、痹阻心脈、蝕脈傷肌”［9-10］。黃連和川芎是具有代表性的活血解毒藥對，配伍使用可以協同增效，課題組前期研究證明了其在冠心病治療中具有抗血小板活化、抑制炎癥、穩定斑塊等功效［11-12］。因此，本研究以黃連-川芎作為活血解毒藥代表藥對，通過網絡藥理學和分子對接技術探討其治療CAS和AMI作用機制的差異。

1資料與方法

1.1CAS與AMI差異基因篩選

在NCBI中選擇基因表達綜合數據庫（Gene Expression Omnibus，GEO，https：//www.ncbi.nlm.nih.gov）進行檢索，檢索詞為：“動脈粥樣硬化”或“心肌梗死”，獲得CAS和AMI與正常人差異基因數據。根據樣品基因表達情況，進行差異基因分析，篩選與健康人相比CAS病人和AMI病人中上調和下調基因。使用R軟件進行分析，以logFC的絕對值＞1，矯正后P＜0.05為標準，獲得差異基因。選擇上調和下調的前20個差異基因，制作火山圖和熱圖。

1.2黃連與川芎活性成分的篩選

以口服生物利用度（oral bioavailability，OB）≥30%和類藥性（drug likeness，DL）≥0.18兩項藥物動力學參數為標準，通過中藥系統藥理學數據庫與分析平臺數據庫（Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform，TCMSP，http：//tcmspw.com/tcmsp.php/）收集黃連和川芎的主要活性成分。

1.3黃連-川芎治療CAS和AMI的核心靶點篩選和預測

通過TCMSP網站對DrugBank數據庫進行檢索，篩選出主要活性成分所對應的靶基因，并將藥物靶基因和疾病差異基因取交集，預測中藥化合物治療CAS和AMI的核心靶點。將中藥、中藥活性成分、核心靶點輸入Cytoscape 3.7.1（http：/ /www.cytoscape.org/）軟件中，構建中藥活性成分-疾病靶點網絡圖。

1.4蛋白質-蛋白質相互作用（PPI）網絡的構建及拓撲分析

使用Cytoscape進行PPI網絡構建，導入基因信息后，通過BisoGenet檢索HPRD、BIND、DTP、MINT、INTACT、BIOGRID數據庫獲取蛋白信息，選擇內部節點和鄰近節點制作PPI蛋白網絡。然后利用CytoNCA包進行拓撲分析，以中心度（degree centrality，DC）臨界節點數目、介數中心度（betweenness centrality，BC）為篩選標準，先以DC最小數值為61進行篩選，再以BC最小值為600進行篩選，最終獲得相關靶蛋白。

1.5富集分析

運用DAVID數據庫進行基因本體（Gene Ontology，GO）功能富集分析和京都基因與基因組百科全書（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）富集分析，其中GO分析通常分為生物過程（biological process，BP）、細胞組分（cellular component，CC）、分子功能（molecular function，MF）3大類。以P value Cutoff＝0.05及Q value Cutoff＝0.05為標準，使用R軟件運行腳本，進行GO和KEGG富集分析，選取前20個富集結果，分別繪制氣泡圖。將KEGG富集的前20個結果作為納入通路，分析每個通路對應的靶基因，構建KEGG關系網絡圖。

1.6活性成分和靶點分子對接

分子對接技術是通過計算機模擬，預測靶點與藥物分子之間的結合模式與親和力的一種方法。通過PDB數據庫（Protein Data Bank，PDB，https：//www.rcsb.org/）收集蛋白結構，并從Pubchem數據庫（https：//pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/）獲得活性成分3D結構。將兩者導入Schrodinger 2021，先進行靶蛋白和化合物預處理，然后選中蛋白配體，生成對接文件，最后運行Ligand Docking程序，獲得分子對接docking score及對接結果圖。

2結果

2.1CAS和AMI差異基因

納入的CAS研究共有19個樣本，其中6個來自健康人，13個來自CAS病人；納入的AMI研究共99個樣本，其中49個來自AMI病人，50個來自健康人。根據是否病變進行分組，獲得對照組和試驗組對應基因，用于基因差異分析。將對照組和試驗組中基因進行對比，CAS共發現1 295個差異基因，其中587個上調，708個下調，而AMI共發現1 140個差異基因，其中589個上調，551個下調，每一個點代表一個基因，綠色代表對照組上調基因，紅色代表試驗組上調基因，黑色代表兩組無差異基因。詳見圖1。根據基因差異程度，選擇上調和下調最明顯的20個基因繪制熱圖，其中肌動蛋白絲切蛋白 1（CFL1）、核糖體蛋白L3（RPL3）、胸腺素β10（TMSB10）等在CAS試驗組高表達，而白細胞介素1受體（IL1R2）、酰輔酶A合成酶1（ACSL1）、水通道蛋白9（AQP9）等在AMI試驗組高表達。顏色由低到高代表基因表達強度。上調和下調最明顯的前20個基因詳見圖2。

2.2黃連與川芎活性成分和靶點篩選

通過TCMSP數據庫，從黃連和川芎中篩選出21種符合條件的活性成分，對應1 944個作用靶點。將中藥作用靶點與疾病差異基因取交集，結果顯示，CAS相關活性成分共7種，包括（R）-Canadine（R-氫化小檗堿）、Palmatine（黃藤素）、Berlambine（小檗浸堿）、Quercetin（槲皮素）、Myricanone（楊梅酮）、Berberine（黃連素）、Berberrubine（小檗紅堿），作用于15個預測靶點；AMI相關活性成分共6種（缺少Berberrubine），作用于27個預測靶點，其中兩者共有預測靶點為CTSD和ODC1。利用Cytoscape 軟件構建“疾病-活性成分-靶點”網絡圖，將3者關系可視化，網絡圖外周為中藥治療疾病的預測靶點，內部為活性成分及來源（棕色代表黃連，紫色代表川芎）。詳見圖3。

2.3PPI網絡及拓撲分析

使用Cytoscape進行CAS和AMI 的PPI網絡構建，分別含有1 299個和1 918個蛋白。以DC最小數值為61進行篩選，刪除重復節點，分別獲得271個和359個蛋白。建立新的子網絡，在新的網絡中以BC最小值為600進一步篩選，最終得到DC＞61且 BC＞600的網絡圖（見圖4），CAS和AMI分別獲得17個和37個關鍵蛋白。從拓撲分析結果可知，治療CAS有17種靶蛋白，治療AMI有37種靶蛋白，兩者共有16種相同的靶蛋白（不同的是YWHAZ），包括熱休克蛋白5（HSPA5）、神經營養型受體酪氨酸激酶1（NTRK1）、腫瘤蛋白TP53等；而AMI多出了21個特有靶蛋白，包括MYC、 FN1 抗原（重組蛋白）、核仁磷酸蛋白（NPM1）重組蛋白等；在AMI時，黃連-川芎能在調控CAS相關靶點基礎上，進一步作用于新的靶點。

2.4GO功能富集分析

對靶點進行BP、CC、MF三類GO功能富集分析，并制作氣泡圖，橫坐標代表基因比例，縱坐標代表GO的類別，圓圈大小代表富集的基因數目，顏色代表富集的顯著性。詳見圖5～圖7。CAS核心靶點主要通過調節細胞對環境刺激的反應、膠原代謝過程、脂肪細胞分化、膽固醇儲存、脂肪酸氧化等影響生物過程，而AMI主要通過調節細胞對細菌來源分子的反應、平滑肌細胞增殖、DNA結合轉錄因子活性、氧化應激反應、血管內皮生長因子的產生等影響生物過程。此外，中藥在分泌顆粒內腔、膜筏、膜微區、囊腔等方面影響CAS時細胞組分，在膜筏、膜微區、頂端plCASma膜、細胞頂端部分等方面影響AMI時細胞組分。最后，中藥還可以通過蛋白酶綁定、蛋白激酶調節活性、RNA聚合酶Ⅱ與特異性DNA結合轉錄因子結合等影響CAS時的分子功能，通過受體配體活動、信號受體激活因子活性、細胞因子活性等影響AMI時的分子功能。

2.5KEGG通路分析

KEGG通路富集分析結果顯示，黃連-川芎治療CAS和AMI的潛在通路分別有22條和90條，根據前20條通路制作氣泡圖（見圖8）。KEGG網絡（見圖9）描述了基因和通路的關系，均納入前20條通路，分別對應12個和19個基因。KEGG網絡圖外周為富集前20的KEGG通路，中間為對應基因，連線代表該基因屬于此通路，基因和通路連線越多，圖形面積越大表明CAS中MAPK14、CCASP3、CALM1等基因出現次數最多，主要涉及脂質和動脈粥樣硬化相關通路、高級糖基化終末產物-受體（AGE-RAGE）信號通路、p53 信號通路、PPAR 信號通路、白細胞介素（IL）-17 信號通路等。AMI中Jun、IL-6、IL-β等基因出現最多，主要涉及流體剪切應力和動脈粥樣硬化相關通路、脂質和動脈粥樣硬化相關通路、腫瘤壞死因子（TNF）信號通路、IL-17號通路、AGE-RAGE 信號通路、核轉錄因子-κB（NF-κB）信號通路等。黃連-川芎在治療CAS和AMI時，兩者共有通路17條，包括脂質和動脈粥樣硬化相關通路，表明AGE-RAGE 信號通路、IL-17信號通路等，但在CAS和AMI中的富集程度存在差異；而AMI特有的通路有73條，主要為TNF信號通路、NF-κB信號通路等，涉及多個炎癥相關通路，表明黃連-川芎能夠在調控CAS相關通路的基礎上，進一步調控AMI時的特有通路。

2.6分子對接結果與分析

利用Schrodinger軟件對靶點互作網絡中符合條件的蛋白與中藥中3個主要活性成分進行分子對接（包括一個黃連的活性成分，一個川芎的活性成分以及一個CAS相對于AMI特有的活性成分），列出對接效果居前10位的結果（見表1）。其中，對接得分（docking score）用來描述化合物與蛋白的結合能力，數值越小，結合越好。一般而言，同一個蛋白與不同化合物對接效果不同，組蛋白脫乙酰基酶5（HDAC5）與3種活性成分均能很好地結合，其3D結構見圖10。

表1靶蛋白和化合物對接結果靶蛋白PDB ID疾病化合物對接得分（分）HDAC53znsAMIBerberine（黃連素）－7.813HDAC53znsAMIBerberrubine（小檗紅堿）－7.694HDAC53znsAMIMyricanone（楊梅酮）－8.518MCM26wgfCAS＋AMIBerberine（黃連素）－7.132NTRK17vkoCAS＋AMIBerberine（黃連素）－7.199NTRK17vkoCAS＋AMIBerberrubine（小檗紅堿）－7.076NTRK17vkoCAS＋AMIMyricanone（楊梅酮）－7.492HSP90AA15h22CAS＋AMIBerberrubine（小檗紅堿）－7.886ESR14xi3CAS＋AMIBerberine（黃連素）－7.037ESR14xi3CAS＋AMIBerberrubine（小檗紅堿）－7.215

3討論

從CAS到AMI的過程中，涉及血小板活化、炎癥反應、內皮損傷、組織因子釋放、凝血級聯激活等多種因素影響［13-15］。基于冠心病“瘀毒理論”的指導，活血解毒中藥在心血管疾病中的作用已經被諸多研究所證實［6，16］。本研究發現，黃連-川芎治療CAS和AMI時關鍵蛋白分別為17個和37個，其中16種關鍵蛋白相同，AMI時多出了21個特有靶蛋白。KEGG通路分析發現黃連-川芎治療CAS和AMI的關鍵通路分別為22條和90條，其中17條通路相同，AMI特有的通路有73條，涉及多個炎癥通路。黃連-川芎可以在調控CAS和AMI共有靶點和通路的基礎上，調控發生AMI時的特有蛋白和通路，尤其是炎癥相關通路，為中醫CAS以“瘀”為主到AMI“瘀毒互結”的理論提供了一定依據。

通過對TCMSP數據庫獲得的活性成分的分析，發現黃連-川芎治療CAS和AMI發揮作用的主要活性成分包括（R）-氫化小檗堿、黃藤素、小檗浸堿、槲皮苷、楊梅酮、黃連素等。其中，氫化小檗堿可以通過與PRP1受體結合發揮抗血小板聚集作用［17］。棕櫚堿、黃連素都具有較好的降糖功效［18］，從而發揮調控心血管疾病作用［19］；棕櫚堿還可以通過激活抗氧化蛋白來保護細胞避免活性氧或內質網應激損傷［20］。黃連素不僅可以用于糖尿病的治療［21-22］，更是一種很好的抗炎藥物，廣泛應用于心血管疾病的治療［23］，發揮抗動脈粥樣硬化作用［24］。此外，槲皮素具有抑制低密度脂蛋白氧化，降低內皮細胞黏附分子和炎性因子表達，以及抗血小板聚集等作用，從而用于CAS和AMI的治療［25］。

通過“疾病-活性成分-靶點”網絡圖，發現中藥治療AMI的特有靶基因中有諸多炎癥相關靶點如IL-1A、IL-1B、IL-6等，而“瘀毒”理論認為CAS發展到AMI時，因瘀致毒，以毒為主，炎癥是其重要表現之一，因此，該結果佐證了冠心病“瘀毒”學說的部分理論。PPI網絡拓撲分析發現，黃連-川芎治療CAS的17種關鍵蛋白中有16種也是治療AMI的關鍵靶點，說明中藥黃連和川芎在治療CAS和AMI的作用靶點具有一定的共性，這可能是因為兩者相似的病理基礎。同時，基于中藥多靶點作用，又可以調控AMI新出現的21個特定靶蛋白，體現了中藥治療AMI的特性。通過檢索GeneCard（https：//www.genecards.org/）對共有靶點進行分析：一方面，活性化合物調控基因復制、轉錄、蛋白伴侶等相關蛋白如微染色體維持蛋白2（MCM2）、細胞分裂蛋白激酶2（CDK2）、F盒蛋白6（FBXO6）等發揮作用；另一方面，通過調節心血管疾病相關蛋白如雌激素受體1（ESR1）調控內皮細胞一氧化氮（NO）產生、含纈氨酸蛋白（VCP）調控NF-κB通路激活等發揮作用。

GO分析結果顯示，在BP富集中，CAS主要涉及膠原代謝、脂肪細胞分化、膽固醇儲存等，而AMI主要通過調節細胞對細菌來源分子的反應、平滑肌細胞增殖、氧化應激反應、血管內皮生長因子的產生等，這與兩者病理狀態密切相關。此外，中藥調控CC和MF時也只有少數結果相同，如膜筏、DNA轉錄因子結合等，說明不同疾病狀態下，中藥可以調控不同的生物過程以達到治療目的。

通過KEGG通路富集分析，發現中藥治療CAS作用的17條通路也是治療AMI的通路，并且在AMI時，又調控了特有的73條通路。這說明隨著疾病從CAS向AMI的轉變，中藥可以根據疾病狀態的改變發揮多靶點、多通路作用，達到治療目的。對排名前20位的通路進行分析，共同通路有6個，主要包括IL-17 信號通路、糖尿病并發癥AGE-RAGE 信號通路、脂質和動脈粥樣硬化相關通路。IL-17作為促炎細胞因子，可以誘導活性氧產生導致內皮細胞氧化應激狀態，促進內皮細胞衰老，引起血管促凝和抗凝機制失衡，促進CAS進展和血栓形成［26］。糖尿病并發癥AGE-RAGE信號通路可以調控絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、NF-κB等炎癥通路，在糖尿病和冠心病中均發揮著重要作用［27］。雖然黃連-川芎治療CAS和AMI時有部分共有通路，但兩者涉及的主要通路也有差異。除共有通路外，還可以通過過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）信號通路治療CAS。PPAR屬于核配體激活轉錄因子超家族，該通路不僅可以通過磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/活化內皮型一氧化氮合酶（eNOS）或MAPK/內皮素-1（ET-1）通路調節胰島素信號通路和內皮功能障礙，還可以調節腎素-血管緊張素系統級聯蛋白的基因表達以減緩動脈粥樣硬化和高血壓的進展［28］。而黃連素-川芎治療AMI的主要通路中，主要涉及TNF信號通路、NF-κB信號通路等炎癥通路，體現了AMI“以毒為主”的理論。活血解毒中藥可以通過抑制炎癥通路，保護內皮細胞功能，維持抗凝和促凝功能平衡等，發揮治療CAS和AMI［9，29］的作用。

本研究使用分子對接技術檢查了化合物和關鍵靶點的結合情況，分子對接結果表明，受體和配體結合良好，支持網絡藥理研究結果。采用網絡藥理學和分子對接的方法，闡釋了黃連-川芎通過多組分、多靶點、多途徑治療CAS和AMI的可能機制并比較了兩者的差異性。發現黃連-川芎可以在作用于CAS和AMI共有通路和蛋白的基礎上，進一步作用于發生AMI時出現的特有的蛋白和通路，從而干預冠心病的不同病理階段，體現了中藥多靶點作用的優勢。黃連-川芎治療AMI時的特有靶點和通路與炎癥密切相關，屬于“毒”的范疇。這與中醫認為CAS早期以“瘀”為主，到AMI時，“毒”從量變到達質變，出現“毒瘀搏結，痹阻心脈”的認識相似。本研究揭示了冠心病不同階段活血解毒治療的不同調控機制，進一步從藥理學層面完善了冠心病的“瘀毒”理論。

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（收稿日期：2022-09-03）

（本文編輯王雅潔）