年齡校正D-二聚體、血小板聚集率與風(fēng)濕性瓣膜病合并左心耳血栓的關(guān)系

摘要目的：探討年齡校正D-二聚體、血小板聚集率（PagT）與風(fēng)濕性瓣膜病合并左心耳血栓（LAAT）的關(guān)系。方法：選取2017年2月—2022年2月我院收治的80例風(fēng)濕性瓣膜病合并LAAT病人作為L(zhǎng)AAT組，另隨機(jī)選擇同期收治的80例無(wú)LAAT的風(fēng)濕性瓣膜病病人作為對(duì)照組。檢測(cè)年齡校正D-二聚體、PagT，分析年齡校正D-二聚體、PagT與風(fēng)濕性瓣膜病病人合并LAAT的關(guān)系以及年齡校正D-二聚體、PagT診斷LAAT的價(jià)值。結(jié)果：LAAT組年齡、心房顫動(dòng)病程、高血壓占比、心房顫動(dòng)血栓發(fā)生危險(xiǎn)度評(píng)分系統(tǒng)（CHA2DS2-VASc）評(píng)分、左房?jī)?nèi)徑高于對(duì)照組（P＜0.05），左心耳排空速度、左室射血分?jǐn)?shù)低于對(duì)照組（P＜0.05）。LAAT組D-二聚體、年齡校正D-二聚體陽(yáng)性率、PagT均高于對(duì)照組（P＜0.05）。CHA2DS2-VASc評(píng)分、D-二聚體、年齡校正D-二聚體陽(yáng)性率、PagT是風(fēng)濕性瓣膜病合并LAAT的危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。年齡校正D-二聚體診斷風(fēng)濕性瓣膜病合并LAAT的受試者工作特征曲線下面積大于D-二聚體（P＜0.05），聯(lián)合年齡校正D-二聚體和PagT診斷風(fēng)濕性瓣膜病合并LAAT的受試者工作特征曲線下面積大于年齡校正D-二聚體和PagT單獨(dú)診斷（P＜0.05）。結(jié)論：風(fēng)濕性瓣膜病合并LAAT病人年齡校正D-二聚體陽(yáng)性率和PagT值增高，且與LAAT的發(fā)生相關(guān)，在LAAT診斷中具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值。

關(guān)鍵詞風(fēng)濕性瓣膜病；左心耳血栓；年齡校正D-二聚體；血小板聚集率

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2023.23.023

風(fēng)濕性瓣膜病是感染急性風(fēng)濕熱后異常免疫反應(yīng)引起的瓣膜損傷，我國(guó)風(fēng)濕性瓣膜病發(fā)病率位居全球第二位，其中最常累及的瓣膜是二尖瓣［1］。風(fēng)濕性瓣膜病二尖瓣狹窄并發(fā)心房顫動(dòng)，左房擴(kuò)大，血流緩慢，易發(fā)生附壁血栓，左心耳是左心房血栓形成最突出的部位，90%以上的左心房血栓發(fā)生在左心耳，該部位血栓被稱為左心耳血栓（left atrial appendage thrombosis，LAAT），LAAT的發(fā)生明顯增加血栓栓塞事件和腦栓塞的風(fēng)險(xiǎn)［2］。臨床對(duì)LAAT的診斷往往依賴于經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖和心內(nèi)超聲心動(dòng)圖，但是前者在多葉復(fù)雜LAAT以及直徑＜2 mm血栓的診斷中存在局限性，后者被認(rèn)為是前者的補(bǔ)充檢查手段，對(duì)LAAT靈敏度和特異度高，但創(chuàng)傷性大，適應(yīng)證范圍局限［3］。年齡校正D-二聚體是根據(jù)年齡調(diào)整的D-二聚體截?cái)嘀担商岣哐ㄋㄈ录\斷的準(zhǔn)確性，且操作簡(jiǎn)便，經(jīng)濟(jì)實(shí)惠，在臨床有廣闊的應(yīng)用前景［4］。血小板活化和聚集是血栓形成的關(guān)鍵，血小板聚集率（PagT）是血小板活化的標(biāo)志物。本研究探討年齡校正D-二聚體、PagT與風(fēng)濕性瓣膜病病人合并LAAT及并發(fā)腦栓塞的關(guān)系，旨在為臨床LAAT的診治提供參考。

1資料與方法

1.1臨床資料

選取2017年2月—2022年2月我院收治的80例風(fēng)濕性瓣膜病合并LAAT病人作為L(zhǎng)AAT組，另隨機(jī)選擇同期收治的80例無(wú)LAAT的風(fēng)濕性瓣膜病病人作為對(duì)照組。本研究已經(jīng)獲得我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）具備典型關(guān)節(jié)腫痛、晨僵、乏力、低熱等癥狀，類風(fēng)濕因子、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體至少1項(xiàng)陽(yáng)性，紅細(xì)胞沉降率或C反應(yīng)蛋白超正常，符合風(fēng)濕性瓣膜病的診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］；2）二尖瓣狹窄，超聲提示左心房、右心室擴(kuò)大，二尖瓣瓣膜增厚、粘連、鈣化，瓣口狹窄（瓣口面積≤1.5 cm2），多普勒示二尖瓣下舒張期呈湍流頻譜，符合《2014 AHA/ACC瓣膜性心臟病管理指南》中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］；3）符合LAAT超聲的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］：左心耳處發(fā)現(xiàn)形狀不規(guī)則、活動(dòng)或固定無(wú)柄的與心耳梳狀肌密度不同的團(tuán)塊樣結(jié)構(gòu)；4）年齡＞50歲，簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重二尖瓣反流；嚴(yán)重主動(dòng)脈瓣狹窄或關(guān)閉不全；合并嚴(yán)重心肌梗死、肝腎功能障礙；主動(dòng)脈夾層、近6個(gè)月內(nèi)接受過(guò)心胸外科手術(shù)者。

1.3一般資料的收集

收集病人年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、收縮壓、舒張壓、心率、心房顫動(dòng)類型（陣發(fā)性心房顫動(dòng)、持續(xù)性心房顫動(dòng)）、吸煙史、飲酒史、基礎(chǔ)疾病（糖尿病、高血壓、高脂血癥）、風(fēng)濕性瓣膜病病程、心房顫動(dòng)病程、心房顫動(dòng)血栓發(fā)生危險(xiǎn)度評(píng)分系統(tǒng)（CHA2DS2-VASc）評(píng)分、超聲心動(dòng)圖指標(biāo)（左心耳排空速度、左房?jī)?nèi)徑、左室射血分?jǐn)?shù)）等資料。

1.4年齡校正D-二聚體、PagT檢測(cè)

采集所有病人入組后次日晨靜脈血。1.8 mL血標(biāo)本注入含檸檬酸鈉的真空管混勻離心（4 ℃，700×g離心 10 min）檢測(cè)。采用sysmex cs-5100全自動(dòng)凝血分析儀（美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司）運(yùn)用免疫比濁法檢測(cè)D-二聚體，以D-二聚體≥500 ng/mL為陽(yáng)性，年齡校正D-二聚體≥病人年齡×10（ng/mL）為陽(yáng)性［8］，否則為陰性。3 mL注入枸櫞酸鈉抗凝試管混勻，加入10 μmol/L二磷酸腺苷，0.5 mL花生四烯酸誘導(dǎo)，采用血小板聚集儀（美國(guó)Bio-Rad公司）運(yùn)用光比濁法檢測(cè)PagT。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。定性資料以例數(shù)或百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。多因素Logistic回歸分析風(fēng)濕性瓣膜病合并LAAT的因素。采用受試者工作特征曲線（ROC）分析年齡校正D-二聚體、PagT診斷風(fēng)濕性瓣膜病合并LAAT的價(jià)值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組一般資料比較

LAAT組年齡、心房顫動(dòng)病程、高血壓占比、CHA2DS2-VASc評(píng)分、左房?jī)?nèi)徑高于對(duì)照組（P＜0.05），左心耳排空速度、左室射血分?jǐn)?shù)低于對(duì)照組（P＜0.05）。詳見(jiàn)表1。

2.2兩組D-二聚體、年齡校正D-二聚體、PagT比較

LAAT組D-二聚體、年齡校正D-二聚體陽(yáng)性率、PagT均高于對(duì)照組（P＜0.05）。詳見(jiàn)表2。

2.3風(fēng)濕性瓣膜病合并LAAT的危險(xiǎn)因素分析

以年齡、心房顫動(dòng)病程、高血壓（賦值：否＝0，是＝1）、CHA2DS2-VASc評(píng)分、左房?jī)?nèi)徑、左心耳排空速度、左室射血分?jǐn)?shù)、D-二聚體、年齡校正D-二聚體陽(yáng)性率、PagT為自變量，以風(fēng)濕性瓣膜病合并LAAT為因變量（賦值：否＝0，是＝1），采用向后逐步法，結(jié)果顯示，CHA2DS2-VASc評(píng)分、D-二聚體、年齡校正D-二聚體陽(yáng)性率、PagT是風(fēng)濕性瓣膜病合并LAAT的危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。詳見(jiàn)表3。

2.4年齡校正D-二聚體、PagT診斷風(fēng)濕性瓣膜病合并LAAT的價(jià)值

經(jīng)ROC分析年齡校正D-二聚體診斷風(fēng)濕性瓣膜病合并LAAT的曲線下面積（AUC）大于D-二聚體（Z＝2.591，P＜0.05），聯(lián)合年齡校正D-二聚體和PagT診斷風(fēng)濕性瓣膜病合并LAAT的AUC大于年齡校正D-二聚體和PagT單獨(dú)診斷（Z值分別為6.372，6.234，P＜0.05）。詳見(jiàn)表4、圖1。

3討論

風(fēng)濕性瓣膜病可引起血流動(dòng)力學(xué)改變、心肌纖維化和心臟重塑，易誘發(fā)心房顫動(dòng)，心房顫動(dòng)被認(rèn)為是風(fēng)濕性瓣膜病心力衰竭進(jìn)展和失代償?shù)闹饕蛩刂唬铱擅黠@增加腦卒中、腦缺血發(fā)作等血栓栓塞事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，這與LAAT的形成有著密切的關(guān)系［9-10］。左心耳是血栓形成的常見(jiàn)部位，一旦血栓脫落進(jìn)入腦血管可引起腦栓塞，提高病人的殘疾率和死亡率，LAAT形成與左心耳分葉外觀形態(tài)、左心耳深度增加、開(kāi)口較大、血流速度降低及左心耳舒縮功能異常等有關(guān)［11］。LAAT形成與血液高凝狀態(tài)、血小板活化也密切相關(guān)［12］。研究表明，D-二聚體＞0.4 mg/L時(shí)預(yù)測(cè)風(fēng)濕性心臟病二尖瓣狹窄病人LAAT形成的靈敏度為64.0%，特異度為88.7%，＞0.7 mg/L時(shí)靈敏度為52.0%，特異度為95.8%［8］。LAAT病人血小板分布寬度、平均血小板體積、血小板計(jì)數(shù)、大血小板比率大于未發(fā)生LAAT病人［13］。但是D-二聚體濃度隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，導(dǎo)致其診斷老年疑似血栓栓塞疾病時(shí)假陽(yáng)性率偏高，血小板常規(guī)參數(shù)受檢測(cè)技術(shù)、巨大血小板、藥物等影響較大，且不能反映血小板活化程度，因此仍需探討更為敏感的指標(biāo)。

由于常規(guī)D-二聚體檢測(cè)增加了老年病人不必要的影像學(xué)檢查，有研究提出，提高D-二聚體截?cái)嘀狄蕴岣咴\斷的特異度，年齡校正D-二聚體的截?cái)嘀惦S著年齡的增長(zhǎng)而逐漸增加，對(duì)于＞50歲的病人截?cái)嘀嫡{(diào)為年齡（歲）×10 μg/L，如60歲病人D-二聚體濃度＜600 μg/L將被視為正常，年齡校正D-二聚體的應(yīng)用明顯提高了血栓栓塞疾病診斷的特異度［14］。臨床研究顯示，年齡校正D-二聚體在疑似靜脈血栓栓塞診斷和復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)中均具有較高的敏感度和特異度［15-16］。本研究結(jié)果顯示，LAAT組年齡校正D-二聚體陽(yáng)性率高于對(duì)照組，年齡校正D-二聚體陽(yáng)性率增高是風(fēng)濕性瓣膜病病人發(fā)生LAAT的危險(xiǎn)因素，年齡校正D-二聚體診斷風(fēng)濕性瓣膜病病人LAAT的AUC為0.719，敏感度為66.25%，特異度為77.50%，高于常規(guī)D-二聚體，表明年齡校正D-二聚體在LAAT診斷方面具有更高的診斷價(jià)值。Schouten等［14］研究顯示，年齡校正D-二聚體可增加肺栓塞診斷的特異度，但不增加敏感度，本研究年齡校正D-二聚體診斷LAAT的敏感度較常規(guī)D-二聚體明顯增加，這與Wu等［17］的研究結(jié)果一致，表明年齡校正D-二聚體可能有助于發(fā)現(xiàn)更多的無(wú)癥狀LAAT病人，并避免不必要的進(jìn)一步血管超聲、血管造影檢查，對(duì)臨床LAAT的診治更具有指導(dǎo)價(jià)值和意義。

血小板激活、黏附、聚集是血栓形成的重要步驟，血栓病人血小板中磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B信號(hào)通路的激活促使血小板活化增殖和釋放，血漿中黏附分子與血小板表面糖蛋白受體結(jié)合介導(dǎo)血小板聚集，形成血栓［18］。下肢深靜脈血栓病人PagT明顯增高，PagT可預(yù)測(cè)產(chǎn)后深靜脈血栓的形成［19］。本研究結(jié)果顯示，LAAT組PagT高于對(duì)照組（P＜0.05），PagT是LAAT的危險(xiǎn)因素。ROC分析結(jié)果顯示，PagT診斷LAAT的曲線下面積為0.683，敏感度為65.00%，特異度為75.00%，表明PagT可作為風(fēng)濕性瓣膜病病人LAAT的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子，對(duì)臨床預(yù)防血栓栓塞事件的發(fā)生也有積極的價(jià)值。年齡校正D-二聚體與PagT聯(lián)合后診斷效能提高，說(shuō)明聯(lián)合預(yù)測(cè)更有助于提高LAAT診斷效能，為臨床LAAT的診斷提供更準(zhǔn)確信息和依據(jù)。

綜上所述，風(fēng)濕性瓣膜病合并LAAT病人年齡校正D-二聚體陽(yáng)性率和PagT值增高，高年齡校正D-二聚體陽(yáng)性率和PagT是LAAT的危險(xiǎn)因素，年齡校正D-二聚體和PagT可作為診斷LAAT的潛在指標(biāo)。

參考文獻(xiàn)：

［1］中華醫(yī)學(xué)會(huì)胸心血管外科分會(huì)瓣膜病外科學(xué)組.風(fēng)濕性二尖瓣病變外科治療指征中國(guó)專家共識(shí)［J］.中華胸心血管外科雜志，2022，38（3）：132-137.

［2］VENDRAMIN I，LECHIANCOLE A，REBELLATO L，et al.Left atrial appendage thrombosis and persistent atrial fibrillation：combined treatment with a totally thoracoscopic approach［J］.Brazilian Journal of Cardiovascular Surgery，2020，35（6）：999-1002.

［3］MELILLO E，PALMIERO G，F(xiàn)ERRO A，et al.Diagnosis and management of left atrium appendage thrombosis in atrial fibrillation patients undergoing cardioversion［J］.Medicina，2019，55（9）：511.

［4］BLONDON M，LE GAL G，MEYER G，et al.Age-adjusted D-dimer cutoff for the diagnosis of pulmonary embolism：a cost-effectiveness analysis［J］.Journal of Thrombosis and Haemostasis，2020，18（4）：865-875.

［5］ARNETT F C，EDWORTHY S M，BLOCH D A，et al.The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis［J］.Arthritis and Rheumatism，1988，31（3）：315-324.

［6］NISHIMURA R A，OTTO C M，BONOW R O，et al.2014 AHA/ACC guideline for the management of patients with valvular heart disease：a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines［J］.Journal of the American College of Cardiology，2014，63（22）：e57-e185.

［7］李延林，鞏雪，潘文志，等.D-二聚體對(duì)風(fēng)濕性心臟病二尖瓣狹窄患者左心耳血栓的預(yù)測(cè)價(jià)值［J］.上海醫(yī)學(xué)，2017，40（12）：740-743.

［8］KONSTANTINIDES S V，TORBICKI A，AGNELLI G，et al.2014 ESC guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism［J］.European Heart Journal，2014，35（43）：3033-3069.

［9］NOUBIAP J J，NYAGA U F，NDOADOUMGUE A L，et al.Meta-analysis of the incidence，prevalence，and correlates of atrial fibrillation in rheumatic heart disease［J］.Global Heart，2020，15（1）：38.

［10］VELLA D，MONTELEONE A，MUSOTTO G，et al.Effect of the alterations in contractility and morphology produced by atrial fibrillation on the thrombosis potential of the left atrial appendage［J］.Frontiers in Bioengineering and Biotechnology，2021，9：586041.

［11］劉佳琦，蘆顏美.心房顫動(dòng)左心耳血栓形成解剖機(jī)制特點(diǎn)及左心耳血栓的防治進(jìn)展［J］.醫(yī)學(xué)綜述，2021，27（20）：4046-4051.

［12］馬建帥，何長(zhǎng)健，袁明，等.非瓣膜性心房顫動(dòng)左心耳血栓狀態(tài)與纖維蛋白原的相關(guān)性［J］.臨床心血管病雜志，2021，37（9）：796-801.

［13］趙曌，王文強(qiáng)，趙春慧，等.血小板形態(tài)參數(shù)、左心耳血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)與老年非瓣膜性心房顫動(dòng)患者左心耳血栓形成的關(guān)系研究［J］.實(shí)用心腦肺血管病雜志，2022，30（3）：22-27.

［14］SCHOUTEN H J，GEERSING G J，KOEK H L，et al.Diagnostic accuracy of conventional or age adjusted D-dimer cut-off values in older patients with suspected venous thromboembolism：systematic review and meta-analysis［J］.BMJ，2013，346：f2492.

［15］IWUJI K，ALMEKDASH H，NUGENT K M，et al.Age-adjusted D-dimer in the prediction of pulmonary embolism：systematic review and meta-analysis［J］.Journal of Primary Care amp; Community Health，2021.DOI：10.1177/21501327211054996.

［16］ROBERTSON C，MILNE D，WATSON H.Does age-adjusted D-Dimer have a role in assessment of VTE recurrence rates？［J］.International Journal of Laboratory Hematology，2020，42（4）：450-452.

［17］WU J，QING J，YAO Y，et al.Performance of age-adjusted D-dimer values for predicting DVT before the knee and hip arthroplasty［J］.J Orthop Surg Res，2021，16（1）：82.

［18］ZHAO X，TAO H P，WANG C，et al.Changes of anti-β2 glycoprotein I antibody IgA/G/M，platelet aggregation rate，plasma fibrinogen and d-dimer in guiding venous thrombosis during pregnancy［J］.Eur Rev Med Pharmacol Sci，2021，25（2）：591-597.

［19］SUN M X，LIU C D，ZHAO N，et al.Predictive value of platelet aggregation rate in postpartum deep venous thrombosis and its possible mechanism［J］.Experimental and Therapeutic Medicine，2018，15（6）：5215-5220.

（收稿日期：2022-06-13）

（本文編輯鄒麗）