HRR1、miR-150、sTWEAK及NLR與STEMI病人PCI術后短期預后的關系

摘要目的：探討運動后1 min心率恢復（HRR1）、微小RNA-150（miR-150）、可溶性腫瘤壞死因子樣凋亡弱誘導因子（sTWEAK）、中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）與急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）病人經皮冠狀動脈介入（PCI）術后短期預后的關系。方法：選取2020年1月—2021年12月于我院急診接受PCI術治療的STEMI病人145例，根據病人PCI術后6個月是否發生主要不良心血管事件（MACE）分為預后良好組（40例）和預后良好組（105例）。采用單因素及多因素Logistic回歸分析評價HRR1、miR-150、sTWEAK、NLR是否為影響STEMI病人PCI術后短期預后的相關因素。繪制受試者工作特性曲線（ROC）評價上述4項指標預測STEMI病人PCI術后短期預后的效能。結果：預后不良組冠心病史、HRR1減低占比高于預后良好組（P＜0.05），miR-150水平低于預后良好組（P＜0.05），sTWEAK、NLR高于預后良好組（P＜0.05）。多因素Logistic回歸分析結果顯示，高血壓史、HRR1減低、miR-150低表達、sTWEAK高表達、NLR高表達是影響STEMI病人PCI術后短期預后的獨立影響因素（P＜0.05）。ROC曲線分析結果顯示，HRR1減低、miR-150低表達、sTWEAK高表達、NLR高表達對STEMI病人PCI術后短期預后均有一定預測效能，曲線下面積分別為0.829，0.814，0.709，0.722；上述4項指標聯合預測STEMI病人PCI術后短期預后的曲線下面積為0.940。結論：HRR1減低、miR-150低表達、sTWEAK高表達、NLR高表達是STEMI病人PCI術后短期預后的獨立影響因素，4項聯合有望成為PCI術后短期預后的靈敏性預測指標。

關鍵詞急性ST段抬高型心肌梗死；經皮冠狀動脈介入術；運動后1 min心率恢復；微小RNA-150；可溶性腫瘤壞死因子樣凋亡弱誘導因子；中性粒細胞與淋巴細胞比值；預后

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2023.23.021

流行病學數據顯示，近年來急性ST段抬高型心肌梗死（ST segment elevation myocardial infarction，STEMI）發病率及病死率均呈持續升高態勢，已成為目前公認的全球重要死因之一［1］。盡管目前經皮冠狀動脈介入（percutaneous coronary intervention，PCI）術已成為治療STEMI的重要手段，但受缺血再灌注損傷、梗死相關血管遠端微循環障礙等因素的影響，PCI術后容易發生心源性猝死、惡性心律失常等主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular event，MACE）；同時，PCI術操作所致局部刺激（包括支架、缺血再灌注損傷等）也會誘發炎性反應，引起自主神經功能紊亂，最終影響病人預后［2］。運動后1 min心率恢復（heart rate recovery at 1 minute after exercise，HRR1）是判斷心臟自主神經功能的可靠指標，可有效反映心肌缺血嚴重程度，被認為是MACE的獨立預測因子，在心血管疾病預測與預后判斷方面意義重大［3］。微小RNA-150（microRNA-150，miR-150）可經靶向葡萄糖調節蛋白-94抑制缺氧誘導的心肌細胞凋亡，參與心血管疾病的發生發展，并與心血管疾病預后密切相關［4］?？扇苄阅[瘤壞死因子樣凋亡弱誘導因子（soluble tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis，sTWEAK）、中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）也與各種心血管疾病的不良預后有關［5-6］。本研究通過分析HRR1、miR-150、sTWEAK、NLR與STEMI病人PCI術后短期預后的關系，探討其聯合應用對病人PCI術后短期預后的預測效能，以期為病人預后評估提供參考。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2020年1月—2021年12月于我院接受急診PCI術治療的STEMI病人145例作為研究對象。納入標準：符合STEMI診斷標準［7］；首次確診，病人均于發病后12 h內行急診PCI治療，符合PCI治療指征。排除標準：重要臟器嚴重功能障礙；急性肺水腫、心源性休克、嚴重心律失常；血液系統疾病、自身免疫性疾病、急慢性感染、惡性腫瘤；妊娠及哺乳期婦女；既往有心肌梗死病史；既往有冠狀動脈旁路移植術或PCI術治療史、溶栓治療史；臨床病歷資料缺失；PCI術后失訪者。所有病人均簽署知情同意書，本研究經醫院倫理委員會批準通過。

1.2方法

1.2.1基線資料的收集

收集病人年齡、性別、體質指數（body mass index，BMI）、既往合并癥、吸煙史、飲酒史、梗死部位、術后用藥、急診PCI時間等基線資料。

1.2.2HRR試驗

所有病人均于PCI術后30 d內選擇瑞士席勒CARDIOVIT CS-200運動心肺診斷系統進行心肺運動試驗，并予改良Bruce分級平板運動方案，于心電監護下由專業醫生完成整個試驗過程，記錄峰值心率，HRR1＝峰值心率－運動停止后1 min心率，其中，HRR1≤12次/min為HRR1減低，＞12次/min為HRR1非減低。

1.2.3實驗室指標檢測

所有病人均于PCI術后2 h內收集空腹靜脈血5 mL，待檸檬酸鈉抗凝后2 500 r/min離心15 min，收集上層血清后于－80 ℃保存。

1.2.3.1血清miR-150水平檢測

采用實時熒光定量逆轉錄酶聚合酶鏈式反應（quantitative real-time polymerase chain reaction，qRT-PCR）檢測血清miR-150水平，RNA提取試劑盒（美國Invitrogen公司）提取總RNA，Bio Photometer紫外分光光度計（德國Eppendorf公司）檢測RNA濃度和純度，逆轉錄cDNA試劑盒（美國Bio-Rad公司）合成cDNA。結束后以CFX96型實時熒光PCR儀（美國Bio-Rad公司）行定量PCR，miR-150正向5′-TTCACCTACAGCACGCTTGT-3′，反向5′-TTGGGATGGAGGGAGTTTAC-3′；以GAPDH為內參，正向5′-TGTCCACCTTCCAGCAGATGT-3′，反向5′-GCTCAGTAACAGTCCGCCTAGA-3′。由廣州銳博生物公司完成上述引物合成及序列測定。反應條件：75 ℃ 120 s，90 ℃ 5 min，60 ℃ 60 s，72 ℃ 30 s，循環40次。以2－△△Ct計算目的基因相對表達量。

1.2.3.2血清sTWEAK、NLR及其他指標檢測

使用全自動生化分析儀（AU2700型，日本Olympus公司），采用酶聯免疫吸附法（試劑盒由武漢賽培生物科技有限公司提供）檢測血清sTWEAK水平、酶定量法（試劑盒由浙江維益生物科技有限公司提供）檢測血脂指標；使用全自動五分類血細胞分析儀（BC-5500型，深圳邁瑞公司）檢測血小板計數，并計算NLR；使用全自動無創性便攜式動態血壓監測儀（90207型，美國Spacelabs Medical公司）監測血壓指標；使用全自動特種蛋白分析儀（Array 360型，美國Backman公司），采用比色法（試劑盒由美國Backman公司提供）檢測血紅蛋白。

1.2.4隨訪與分組

STEMI病人出院后采用門診復診或電話聯系等形式隨訪6個月，以隨訪時間終止或MACE發生（包括心源性或全因死亡、惡性心律失常、復發心絞痛、再發心肌梗死、急性心力衰竭及腦卒中事件）為隨訪終點。根據病人隨訪期內是否發生MACE分為預后不良組40例（心源性或全因死亡10例，惡性心律失常6例，復發心絞痛7例，再發心肌梗死5例，急性心力衰竭10例，腦卒中2例）和預后良好組105例。

1.3統計學處理

采用SPSS 22.0軟件進行數據分析。符合正態分布的定量資料以均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗。定性資料以例數或百分比（%）表示，采用χ2檢驗或矯正χ2檢驗。繪制受試者工作特性曲線（receive operating characteristic，ROC）評價HRR1聯合血清miR-150、sTWEAK、NLR預測STEMI病人PCI術后短期預后的效能。采用多因素Logistic回歸分析STEMI病人PCI術后短期預后的獨立危險因素。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1預后良好組和預后不良組基線資料比較

預后不良組冠心病史、HRR1減低占比高于預后良好組（P＜0.05），miR-150水平低于預后良好組（P＜0.05），sTWEAK、NLR高于預后良好組（P＜0.05）。詳見表1。

2.2影響STEMI病人PCI術后短期預后的多因素Logistic回歸分析

將STEMI病人PCI術后短期預后作為因變量（預后不良＝1，預后良好＝0），以高血壓史（有＝1，無＝0）、HRR1減低（有＝1，無＝0）、miR-150（連續變量）、sTWEAK（連續變量）、NLR（連續變量）為自變量，納入多因素Logistic回歸模型分析，結果顯示，高血壓史、HRR1減低、miR-150低表達、sTWEAK高表達、NLR高表達是STEMI病人PCI術后短期預后的獨立影響因素（P＜0.05）。詳見表2。

2.3ROC曲線分析HRR1減低、miR-150、sTWEAK、NLR預測STEMI病人PCI術后短期預后的效能

HRR1減低、miR-150、sTWEAK、NLR對STEMI病人PCI術后短期預后均有一定預測效能，曲線下面積（AUC）分別為0.829，0.814，0.709，0.722；上述4項指標聯合預測STEMI病人PCI術后短期預后的曲線下面積為0.940。詳見表3、圖1。

3討論

盡管PCI治療STEMI能取得較好的臨床效果，可使梗死相關動脈完全并持久再通，早期解除冠狀動脈狹窄梗阻，挽救瀕死缺血心肌組織，誘導血液再灌注恢復，改善心功能，降低死亡風險，但PCI術操作時往往會因各種刺激（包括室壁機械操作、導入化學感受器等）引起缺血再灌注損傷，導致自主神經功能異常，誘發交感神經異常興奮，致使迷走神經活性降低，最終促使MACE發生風險的增加，影響病人預后［8-9］。陳鑫森等［10］報道了急性STEMI病人急診PCI術后3個月內MACE發生率為10.34%。周青等［11］報道了急性STEMI病人急診PCI術后6個月內MACE發生率為37.76%。本研究對接受急診PCI術治療的STEMI病人隨訪6個月，顯示MACE發生率為27.59%，與上述報道存在一定偏差，可能與樣本量等因素有關。研究顯示，HRR1、miR-150、sTWEAK、NLR可能與各種心血管疾病不良預后有關［12-13］。本研究結果顯示，HRR1減低是影響STEMI病人PCI術后短期預后的獨立危險因素，且對STEMI病人PCI術后短期預后有一定預測效能，提示HRR1減低可作為STEMI病人短期預后的預測指標之一。白瑾等［14］研究顯示，HRR1減低與STEMI病人PCI術后心肌梗死恢復期運動耐量降低有關，與STEMI病人發生心血管終點事件相關，是病人遠期預后不良的重要預測指標，與本研究結果一致。楊偉驁等［15］研究顯示，HRR1減低是影響PCI治療急性心肌梗死病人預后的獨立危險因素，與本研究結論相似。通常心血管疾病會誘發病人自主神經調節功能損傷，以心臟變時性功能不全、峰值心率下降等為主要臨床表現。HRR是判斷心臟自主神經功能的常用指標，可準確反映運動結束后不同時間段心率與運動峰值心率之間的差值，通常其異常表現提示交感神經活性提升，迷走神經張力下降，反映心臟自主神經功能異常［16］。而HRR1異常減低會引起心肺功能儲備與運動耐量降低，造成心臟自主神經功能損傷，誘發氣道高反應性，促使肺血管收縮，產生缺氧情況而影響攝氧量，最終導致病人預后不良［15］。

本研究結果顯示，miR-150低表達是影響STEMI病人PCI術后短期預后的獨立危險因素，且對病人PCI術后短期預后有一定預測效能，提示miR-150可作為預測STEMI病人短期預后的生物標志物。高紅霞等［17］研究顯示，miR-150參與STEMI病人PCI術后左心室的重塑過程，PCI術后7 d外周血單個核細胞中miR-150表達是STEMI病人12個月內發生左心室重塑的獨立預測因子。劉松年等［18］研究顯示，血清miR-150表達異常是急性STEMI病人PCI術后6個月內發生MACE的獨立預測因子，且對病人PCI術后6個月內發生的MACE具有一定預測效能，與本研究結果一致。miR-150是與炎癥相關的調節基因，參與STEMI后心功能改變與心肌重塑過程，其表達水平異常可能通過影響腫瘤壞死因子-α、白細胞介素10等表達參與炎性反應發展，并可通過影響組織中膠原分泌，誘發組織纖維化［19］。而低水平miR-150可能通過調控STEMI病人炎性因子表達及膠原分泌，影響PCI術后恢復進程，促使心肌纖維化進程加劇，最終導致心律失常、心室重塑等不良心血管事件發生風險增加，引發病人預后不良［20］。

本研究結果顯示，sTWEAK高表達是影響STEMI病人PCI術后短期預后的獨立危險因素，且對病人PCI術后短期預后有一定預測效能，提示sTWEAK可作為預測STEMI病人短期預后的生物標志物。段秋艷等［21］研究顯示，sTWEAK在STEMI病人血清中呈高表達，是STEMI發生的獨立危險因素，且與病人出院后MACE的發生呈正相關，與本研究結果一致。楊俊等［22］研究顯示，sTWEAK是STEMI病人PCI術后院內MACE發生的獨立影響因素，與本研究結果一致。sTWEAK在心血管系統多種細胞中均有表達，分泌進入血液循環后可刺激平滑肌、心肌及內皮細胞，結合細胞膜上受體成纖維細胞生長因子誘導分子14后介導炎癥細胞激活與浸潤，誘導平滑肌細胞增生［23］；而血清sTWEAK水平升高可能通過激活炎癥反應來參與PCI術后MACE的發生，具體機制仍需今后深入探究［24］。

本研究結果顯示，NLR高表達是影響STEMI病人PCI術后短期預后的獨立危險因素，且對病人PCI術后短期預后有一定預測效能，提示可將其作為預測STEMI病人短期預后的重要指標。武智曉等［25］研究顯示，NLR是STEMI病人PCI術后發生MACE的獨立影響因素，且對STEMI病人PCI術后發生MACE具有重要的預測效能，與本研究結果一致。中性粒細胞可通過分泌炎性介質引發血管壁變性，釋放骨髓過氧化物酶等物質誘發血管內皮損傷并加劇動脈粥樣硬化斑塊不穩定性、與內皮細胞和血小板相互作用引發微血管損傷及再灌注損傷等機制加重動脈粥樣硬化［26］；而淋巴細胞可通過抑制炎性反應參與動脈粥樣硬化的發生發展。NLR可準確反映上述兩種白細胞亞型不同但相互影響的免疫途徑，而高NLR會加劇動脈粥樣硬化進展，影響免疫功能，導致MACE風險增加，引發預后不良［27］。此外，本研究結果顯示，HRR1減低、miR-150、sTWEAK、NLR聯合預測STEMI病人PCI術后短期預后的敏感度與特異度均達90%左右，顯著優于4項指標單獨預測，提示4項指標聯合可作為病人PCI術后短期預后的可靠預測指標。單一指標無法準確反映病人預后情況，綜合4項指標評估病人預后情況更為合理，敏感度與特異度更高。

綜上所述，HRR1減低、miR-150低表達、sTWEAK高表達、NLR高表達對STEMI病人PCI術后短期預后均有重要的預測價值，且聯合預測效能更高，可作為預測病人PCI術后短期預后的重要指標。

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（收稿日期：2022-09-26）

（本文編輯鄒麗）