阿司匹林致消化道大出血1例的風(fēng)險(xiǎn)分析

摘要：對山東省蘭陵縣人民醫(yī)院2021年7月發(fā)生的1例疑似阿司匹林腸溶片致患者胃大出血進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，查閱國內(nèi)相關(guān)阿司匹林不良反應(yīng)文獻(xiàn)，挖掘阿司匹林臨床使用中潛在的風(fēng)險(xiǎn)因素，向臨床發(fā)出安全用藥警示。總結(jié)阿司匹林致消化道出血不良反應(yīng)的有效防治方案，為臨床上阿司匹林合理、安全用藥提供參考，保障患者用藥安全。

關(guān)鍵詞：阿司匹林；藥品不良反應(yīng)；消化道出血；合理用藥

阿司匹林為酸性非甾體類藥物，中高劑量阿司匹林具有解熱、鎮(zhèn)痛、消炎的特性，可用于抗炎、降低體溫和解除關(guān)節(jié)肌肉疼痛；低劑量阿司匹林可抑制血小板血栓素A2的生成，從而抑制血小板聚集，同時(shí)對血小板還有其他抑制作用，可廣泛應(yīng)用于心腦血管疾病的防治。一般4～8 g/d的劑量用于抗炎，0.3～1 g/d的劑量用于解熱鎮(zhèn)痛，0.1～0.3 g/d的劑量用于心腦血管疾病防治，推薦0.075～0.15g/d的劑量用于抗血栓[1～3]。阿司匹林對血小板的抑制作用也會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)，如手術(shù)期間出血、血腫[4～5]、鼻衄[6]、泌尿生殖器出血[7]、牙齦出血[8～9]，也有胃腸道出血[10～12]、腦出血[13]的報(bào)道，可能威脅患者生命安全[14]。

報(bào)道1例腦梗死患者使用阿司匹林腸溶片期間出現(xiàn)大量嘔血、血紅蛋白進(jìn)行性下降的病例。臨床藥師在分析不良反應(yīng)發(fā)生原因過程中，發(fā)現(xiàn)存在用藥不當(dāng)。結(jié)合本例患者用藥及不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分析討論。

1病例資料

患者，男，71歲，主訴“右側(cè)肢體無力麻木較前加重5 d”，于2021年7月12日入院。患者1個(gè)月前出現(xiàn)四肢麻木無力，行走拖地，伴陣發(fā)性抽搐，未診療。5 d前右側(cè)肢體無力麻木較前加重，需借助拐杖拖地行走，右手不能持物，無頭暈，無惡心、嘔吐，無頭痛，無胸悶、氣喘，無發(fā)熱，無言語不清，無嗆水嗆咳，無吞咽困難，無視物成雙，無意識(shí)障礙，無大小便失禁，病后曾在當(dāng)?shù)匦l(wèi)生院輸液治療，具體用藥不詳。患者治療后右側(cè)肢體無力較前減輕，右手可持物，持物欠穩(wěn)，遂來我院就診。

查體：T36.5℃，P62次/min，R16次/min，BP 140/85 mmHg，老年男性，發(fā)育正常，營養(yǎng)一般，自主體位，查體合作。神志清，精神不振，言語清晰。皮膚黏膜無黃染、皮疹及出血點(diǎn)，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。頭顱大小正常無畸形，眼見無水腫。頸軟，氣管居中，雙肺叩診呈清音，呼吸規(guī)整，雙肺呼吸音清晰。心前區(qū)無異常隆起、異常搏動(dòng)、震顫，心濁音界不大，心率80次/min，心律齊，心音有力。腹部平軟，無壓痛、反跳痛，肝脾肋下未觸及，肝腎區(qū)無叩痛，移動(dòng)性濁音陰性，腸鳴音正常。就診當(dāng)日顱腦CT示雙側(cè)基底節(jié)腔隙性梗死；腦萎縮；胸部CT示支氣管炎、肺氣腫。

入院診斷：1.雙側(cè)基底節(jié)區(qū)及雙側(cè)腦室旁腔隙性梗死；2.腦萎縮；3.支氣管炎、肺氣腫；4.雙肺下葉及左肺上葉結(jié)節(jié)灶。入院當(dāng)日診療方案：Ⅰ級(jí)護(hù)理，低脂飲食，監(jiān)測血壓；給予阿司匹林片0.3口服，1次/d，抗血小板聚集，瑞舒伐他汀分散片調(diào)脂；注射用血栓通靜滴活血化瘀，改善微循環(huán)；乙酰谷酰胺注射液營養(yǎng)腦細(xì)胞；其他對癥支持治療。

患者入院后凝血功能檢查結(jié)果：凝血酶原時(shí)間9.6 s，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）0.81，正常值百分活動(dòng)度124.40，部分凝血酶原時(shí)間、凝血酶時(shí)間、纖維蛋白原值均正常；血小板功能AA檢測：最大聚集率83.20%，紅細(xì)胞初始值3.44×1012/L，原始紅細(xì)胞分布寬度56.74fL，余未見明顯異常；血常規(guī)檢查未見明顯異常；尿常規(guī)檢查未見明顯異常，尿潛血（-）；大便常規(guī)未檢。

阿司匹林腸溶片使用第7 d 22：30，患者突然出現(xiàn)嘔血，為暗紅色鮮血，量大，伴出汗，無腹痛等其他不適，給予吸氧、心電監(jiān)護(hù)示心率100次/min，血氧飽和度100%，血壓101/69 mmHg，因不能排除“阿司匹林”所致急性胃黏膜病變、消化道出血，立即停用阿司匹林腸溶片，同時(shí)停用其他口服藥物及靜脈應(yīng)用活血化瘀藥物。緊急給予注射用蘭索拉唑抑制胃酸分泌、禁食，并請消化內(nèi)科會(huì)診協(xié)助診治，結(jié)合會(huì)診意見，給予禁食、抑酸治療，同時(shí)給予生理鹽水50 ml+去甲腎上腺素3 mg口服止血治療，一日3次，動(dòng)態(tài)監(jiān)測HGB變化，必要時(shí)輸血治療，加用酚磺乙胺注射液靜滴，并補(bǔ)充液體，急查血常規(guī)及凝血時(shí)間。

經(jīng)積極治療后，患者未再嘔血，右側(cè)肢體無力好轉(zhuǎn)，無頭暈、頭痛，無腹痛，睡眠可，大小便未見明顯異常。復(fù)查血常規(guī)提示輕度貧血。患者紅細(xì)胞及血紅蛋白進(jìn)行性下降，考慮存在慢性失血，繼續(xù)抑酸、補(bǔ)液等治療。患者病情穩(wěn)定后給予辦理出院，出院繼續(xù)口服奧美拉唑腸溶片。

2國內(nèi)外文獻(xiàn)分析

以關(guān)鍵詞“阿司匹林”并且包含“不良反應(yīng)”檢索中國知網(wǎng)中文全文期刊庫，檢索年限為2016年～2021年，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)78篇；以關(guān)鍵詞“阿司匹林”并且包含“出血”檢索中國知網(wǎng)中文全文期刊庫，檢索年限為2016年～2021年，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)82篇；以關(guān)鍵詞“阿司匹林”并且包含“消化道出血”檢索中國知網(wǎng)中文全文期刊庫，檢索年限為2016年～2021年，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)37篇；由于條件限制，未檢索國外文獻(xiàn)。

3討論

3.1 患者風(fēng)險(xiǎn)分析

患者老年男性，71歲，有50年吸煙及飲酒史。據(jù)《抗血小板藥物消化道損傷的預(yù)防和治療中國專家共識(shí)》明確：年齡＞65歲、有消化道潰瘍或出血病史、吸煙及飲酒史、合并幽門螺旋桿菌感染、聯(lián)合抗血小板或抗凝治療、聯(lián)合NSAIDs（非甾體類抗炎藥）及糖皮質(zhì)激素類藥物治療患者屬于消化道出血不良反應(yīng)高危人群。

2020版《質(zhì)子泵抑制劑臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》：年齡＞65歲符合NSAIDs潰瘍并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)中風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)。大量臨床研究也證實(shí)，年齡因素、吸煙、喝酒等不良嗜好均為阿司匹林等NSAIDs誘發(fā)消化道出血的高危因素[15～16]。而應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑防治NSAIDs相關(guān)性消化道潰瘍或者出血的效果確鑿[17～18]。基于以上分析，該患者屬于NSAIDs潰瘍并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)人群。

3.2 藥品使用環(huán)節(jié)風(fēng)險(xiǎn)分析：

患者入院診斷為：1.腔隙性腦梗死；2.支氣管炎伴肺氣腫。入院當(dāng)日應(yīng)用阿司匹林腸溶片抗血小板治療，適應(yīng)證適宜無用藥禁忌。患者為老年，71歲，有50年吸煙及飲酒史，屬于NSAIDs潰瘍并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)人群，在使用阿司匹林等NSAIDs時(shí)需PPI預(yù)防消化道潰瘍并發(fā)癥。該患者入院后使用阿司匹林期間，未預(yù)防性使用PPI類藥物保護(hù)胃腸道黏膜，存在藥物治療方案不當(dāng)因素。該患者屬于NSAIDs潰瘍并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)人群，口服阿司匹林腸溶片300 mg/d抗血小板，劑量偏大。

臨床研究證實(shí)，小劑量阿司匹林（75～150 mg/d）的療效和安全性最佳（特別是嚴(yán)重出血性事件的發(fā)生率與更高劑量相比顯著降低）；超出最佳劑量范圍，會(huì)隨著劑量增加導(dǎo)致不良反應(yīng)增加，而抗血小板作用并未增加[16]。《中國腦卒中防治指導(dǎo)規(guī)范》（2021）推薦阿司匹林抗血小板最佳劑量為75～150 mg/d。合用其他活血化瘀藥物導(dǎo)致出血的可能性不排除。合用川蛭通絡(luò)膠囊及注射用血栓通說明書未載明消化道出血不良反應(yīng)，但不排除其風(fēng)險(xiǎn)因素。

3.3 藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析

患者在本次不良事件中的表現(xiàn)與藥品質(zhì)量相關(guān)性較小。

3.4 藥品固有風(fēng)險(xiǎn)分析

阿司匹林的不良反應(yīng)包括：由于阿司匹林對血小板的抑制作用，可能增加出血的風(fēng)險(xiǎn)，如手術(shù)期間出血，血腫，鼻衄，泌尿生殖器出血，牙齦出血；上、下消化道不適，如消化不良、胃腸道和腹部疼痛。罕見的胃腸道炎癥、胃十二指腸潰瘍。非常罕見的可能出現(xiàn)胃腸道出血、穿孔伴有實(shí)驗(yàn)室檢查異常和臨床癥狀；腎損傷和急性腎衰竭；過敏反應(yīng)伴有相應(yīng)實(shí)驗(yàn)室檢查異常和臨床癥狀，包括哮喘癥狀，輕至中度的皮膚反應(yīng)；極罕見的嚴(yán)重反應(yīng)包括過敏性休克；肝損害伴肝轉(zhuǎn)氨酶升高等。藥物過量時(shí)曾有頭暈和耳鳴報(bào)道。

基于以上分析，依據(jù)藥品不良反應(yīng)因果關(guān)系評(píng)價(jià)原則，評(píng)價(jià)該不良事件可能與不合理用藥導(dǎo)致的阿司匹林不良反應(yīng)相關(guān)。

3.5 建議

臨床在使用阿司匹林時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格按照說明書規(guī)定的適應(yīng)證、用法用量給藥；加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)。建議臨床在使用NSAIDs前，對患者進(jìn)行NSAIDs潰瘍并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)評(píng)估，參照評(píng)估結(jié)果決定用藥適宜性及用法用量適宜性、是否需聯(lián)用PPI等。用藥過程中，應(yīng)密切觀察患者皮膚黏膜有無出血，定期監(jiān)測血常規(guī)、大便潛血、凝血功能、腎功能等，保障患者用藥安全性。

參考文獻(xiàn)

[1] 朱依諄.藥理學(xué)[M].第8版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2016.

[2] 凌曉偉.阿司匹林作用機(jī)制的進(jìn)展與藥學(xué)監(jiān)護(hù)研究[J].人人健康，2016（6）：205.

[3] 王云鵬，莊梅.阿司匹林臨床應(yīng)用的新進(jìn)展[J].臨床合理用藥雜志，2019，12（2）：176-178.

[4] 劉雙，劉學(xué)友，何霞，等.阿司匹林相關(guān)性高血壓性腦出血病人開顱術(shù)后再出血的危險(xiǎn)因素分析[J].中國微侵襲神經(jīng)外科雜志，2020，25（7）：299-302.

[5] 程真，陳貴月，郭家斌，等.術(shù)前應(yīng)用阿司匹林對腰椎手術(shù)患者出血的影響[J].臨床合理用藥雜志，2017，10（1）：29-30，32.

[6] 陳偉章，李鐸賢，張志雄.阿司匹林二級(jí)預(yù)防患者鼻出血經(jīng)鼻內(nèi)鏡治療的效果分析[J].中國醫(yī)學(xué)工程，2017，25（10）：28-30.

[7] 季曉英，金序亮.阿司匹林腸溶片致血尿1例[J].臨床合理用藥雜志，2017，10（16）：3，5.

[8] 范偉偉，王彥亮，周稚輝，等.阿司匹林對拔牙術(shù)后出血影響的meta分析[J].中華老年口腔醫(yī)學(xué)雜志，2020，18（5）：275-279.

[9] 秦廷飛.長期服用阿司匹林的心腦血管病患者拔牙不停藥對術(shù)后出血的影響[J].全科口腔醫(yī)學(xué)電子雜志，2019，6（36）：120，130.

[10] 趙坤生，時(shí)倩，賈俊興，等.國內(nèi)阿司匹林致上消化道出血研究現(xiàn)狀的文獻(xiàn)計(jì)量分析[J].泰山醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2020，41（7）：545-548.

[11] 張曉紅，馬濤，陳慧.服用阿司匹林并發(fā)上消化道出血的心腦血管病患者臨床分析[J].中西醫(yī)結(jié)合心血管病電子雜志，2020，8（14）：83，86.

[12] 鄒羽真，史亦麗.潑尼松、利奈唑胺、阿司匹林誘發(fā)高齡老年患者十二指腸出血1例[J].中國藥師，2020，23（3）：509-512.

[13] 程林，苗苗，劉俊.CYP2C19超快代謝型聯(lián)用阿司匹林和氯吡格雷致蛛網(wǎng)膜下腔出血患者1例[J].臨床合理用藥雜志，2019，12（7）：127.

[14] 涂雋，徐依成.長期阿司匹林抗凝治療腦梗死的凝血指標(biāo)變化及出血風(fēng)險(xiǎn)[J].血栓與止血學(xué)，2016，22（6）：671-673.

[15] 劉唯薇.老年冠心病患者阿司匹林腸溶片抗血小板治療并發(fā)上消化道出血的影響因素分析[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2017，15（35）：165-166.

[16] 抗栓治療消化道損傷防治專家組.抗栓治療消化道損傷防治中國專家建議（2016·北京）[J].中華內(nèi)科雜志，2016，55（7）：564-567.

[17] 錢勇.小劑量阿司匹林口服后消化道出血患者的臨床處理[J].醫(yī)療裝備，2016，29（17）：116-117.

[18] 彭國琴，彭昭國，石開玖，等.不同方案預(yù)防阿司匹林致老年上消化道出血療效觀察[J].四川中醫(yī)，2016，34（7）：150-152.