全球DOHaD理論研究的熱點與前沿:基于CiteSpace的文獻計量及可視化分析

徐韻涵 安琳 朱思雨 葉欣欣 奕倩 馮燕 周一敏 張丹 宋培歌

健康和疾病的發育起源(Developmental Origins of Health and Disease,DOHaD)理論是指除成人期的生活方式和基因遺傳外,如果生命早期經歷了不良的環境因素(包括營養),將會影響某些成人期非傳染性疾病的發生風險[1]。該理論最早可追溯至1995年的“胎兒起源假說”,Baker在BMJ上發表文章指出,胎兒在孕中期到孕晚期出現營養不良,會永久性地改變機體的結構、功能與代謝,增加冠心病的遠期風險[2]。基于此,相關研究層出不窮,由于出生后發育可塑期的嬰兒生長情況也對成人期疾病的發生發展存在一定的影響,2004年國際上才正式提出DOHaD理論[3-4]。既往相關研究表明,生命早期營養不良帶來的長期效應可能會增加成年期甚至老年期罹患糖尿病等慢性疾病的風險[5]。因此,關注生命早期營養和發育狀況對于人類全生命周期健康具有重要的理論和現實意義。全球學者基于DOHaD理論開展了大量研究,相關動物實驗和人群研究數量呈現持續增長的態勢,但該領域的研究熱點和前沿趨勢仍不明確[6]。

Citespace是陳超美教授團隊基于Java語言開發的一款用于數據分析和信息可視化的軟件,通過繪制知識圖譜可視化當前學科的知識架構、演變路徑等,識別熱點主題,探索某一科學領域潛在的發展趨勢[7]。至今,涉及整個DOHaD領域的權威性的綜述的數量較少,借助計算機輔助工具對DOHaD理論相關文獻進行計量和主題演變趨勢類的研究更是空白。基于此,本研究通過Web of Science收集發表于2005—2020年間的DOHaD理論研究相關文獻,通過Citespace軟件對其進行可視化分析,探索DOHaD理論的科研合作網絡、研究熱點和前沿,為推動全球DOHaD理論的進一步發展提供參考依據。

資料與方法

一、資料來源及文獻檢索策略

檢索Web of Science數據庫核心數據合集,檢索式為TS=“DOHaD” OR TS= “Developmental Origins of Health and Disease”,文獻類型設定為“article or review”,檢索時間跨度設置為2005年1月1日—2020年12月31日,共得到1 019篇文獻。經人工篩選排除不符合研究主題的,作者為本刊編輯部或文獻快報及其他非學術類文獻,最終獲得有效文獻1 008篇。將數據下載為全記錄文本格式。檢索截止時間為2021年1月8日。

二、研究方法

將下載至目標文件中的純文本信息導入CiteSpace V,去重后仍獲得文獻1 008篇。設置參數如下:時間跨度設置為2005—2020年,時間分區間隔為“1”年;文本處理功能區和連線方式保持默認選項;閾值項選擇“ToP N”,設置為50,即選取每年切片內出現最多的前50個高頻節點數據;節點類型分別選擇國家、研究機構、作者和關鍵詞進行共現分析,繪制可視化圖譜,并運用CiteSpace的突現詞探測技術生成關鍵詞突現強度排序表。共現分析結果中的中心性是衡量網絡圖譜中節點重要程度的指標。中心性數值越高,節點的重要性越大[7]。

結 果

一、發文量

2005—2020年全球DOHaD理論相關研究發文共計1 008篇,其中研究性文章694篇、綜述314篇,年均發文量約為63篇,總體呈增長趨勢。其中,2005—2010年發文量數量較少;2013—2019年發文量持續增長,并于2019年到達高峰。見圖1。

圖1 2005—2020年全球DOHaD理論相關研究年發文量情況Figure 1 The annual number of DOHaD-related publications from,2005-2020

二、國家/地區和機構

2005—2020年間全球71個國家/地區為DOHaD理論的發展做出貢獻。其中美國發文量排名第一,發文364篇;英國位居第二,發文161篇;排列第三的是澳大利亞,發文102篇。緊隨其后,加拿大91篇,法國86篇。在中心性方面,美國和英國仍位列前二,中心性分別為0.34和0.32,即在國家/地區合作網絡中發揮關鍵作用。法國排名第三,中心性為0.24。見圖2。

2005—2020年間全球385個機構發表了DOHaD理論相關研究,其中最高產的是Southampton University,發文量為56篇;位居第二的是發文51篇的Auckland University。排列第三的是Paris-Saclay University,發文37篇。緊隨其后的分別是Chang Gung University發文36篇,Missouri University發文29篇。中心性排名第一是Southampton University,中心性為0.20;位居第二的是Paris-Saclay University,中心性為0.12;并列第三的是Harvard University和Columbia University,中心性是0.09。

三、研究熱點

通過關鍵詞共現分析,可繪制出全球DOHaD理論研究熱點知識圖譜,并將頻次大于50次的高頻關鍵詞(26個)及其中心性進行統計排序。見表1和圖4。前5位的高頻關鍵詞有“DOHaD”(431次)、“birth weight”(236次)、“pregnancy”(192次)、“developmental origin”(141次)、“epigenetics”(139次)。而中心性排名前5的是“exposure”(0.10)、“adipose tissue”(0.09)、“catch up growth”(0.09)、“DNA methylation”(0.07)、“cardiovascular disease”(0.07)。

圖3 2005—2020年全球DOHaD理論研究機構合作圖譜Figure 3 The graph of institution network, according to the co-authorship of DOHaD-related publications, 2005-2020

表1 2005—2020年全球DOHaD理論研究高頻關鍵詞及其中心性(頻次>50次)Table 1 High-frequency keywords* and centrality of DOHaD-related publications, 2005—2020

圖4 全球DOHaD理論研究熱點知識圖譜Figure 4 The network graph of hotspot topics, according to keyword co-occurrences in DOHaD-related publications, 2005-2020

四、研究前沿

運用CiteSpace 突現詞探測技術,共探測到25個突變術語。突變強度最大的是“coronary heart disease”(9.4);其次是“birth weight”(9.12);排在第三位的是“fetal origin”(5.59)。而近5年來突變強度較大的關鍵詞包括:“oxidative stress”(2017—2018年)、“in vitro fertilization”(2017—2018年)、“united states”(2017—2018年)、“endocrine disruptor”(2017—2020年)、“nitric oxide”(2018—2020年)。見圖5。

圖5 全球DOHaD理論研究突現詞排序Figure 5 Ranking of burst terms in the DOHaD-related publications

討 論

一、年發文量分析

學科相關文獻的時間分布可以反映該領域的研究進程和發展趨勢。2005—2010年全球DOHaD理論研究正處于起步階段,發表的論文數量相對較少,增長態勢不穩定。2011年發文量達2010年的2倍,2012年略微回落后又持續大幅度上升,提示DOHaD理論正處于蓬勃發展的階段,具有一定的研究潛力和應用前景。這可能與2010年在有關兒童早期營養的國際高層會議提出的“1 000天行動”有關。“1 000天行動”以改善全球嬰幼兒營養為目的,關注生命早期1 000天的營養和發育狀況,成為了聯合國千年發展目標首腦會議的重要內容,促使DOHaD理論受到全球學者和政策制定者的重視[8]。

二、研究國家/地區和機構

全球DOHaD理論地域分布分析結果表明,DOHaD理論研究活躍度的世界分布較為不平衡,發文量排名位列前茅的國家是美國、英國等發達國家,且發文量和中心性大小均位列首位的高產機構Southampton University也位于英國。DOHaD理論最初起源的提出者Barker DJ正是來自Southampton University[2],因此相關機構和歐美國家在該領域的研究開展早,全球影響力大,是引領該領域發展的風向標。此外,部分國家/地區和機構之間的存在一定程度上的合作,但研究仍相對獨立,尚未形成大型固定的科研合作網絡。

三、研究熱點

由于關鍵詞是對文獻內容的提取和精煉,可以最直接地反映文獻的核心精髓,因此通過對高頻關鍵詞的統計和分析能夠有效確定某一學科領域的熱點問題[9]。結合圖4和表1的結果可知近年全球DOHaD理論的研究熱點。主要可歸納為以下3部分:

1. 生命早期營養不良相關健康結局:熱點關鍵詞有“obesity”、“hypertension”、“insulin resistance”、“metabolic syndrome”、“cardiovascular disease”、“risk”、“disease”等。研究表明生命早期營養不良與成年期冠心病、糖尿病等多種健康不良結局相關[10]。其中,代謝綜合征是近年來一直備受關注的熱點問題。Wang等研究根據中國華東地區代謝性疾病及其危險因素的調查發現女性在胎兒期和兒童期經歷饑荒會導致成年代謝綜合征風險增高,但在荷蘭饑荒的研究中并未發現生命早期經歷饑荒與代謝綜合征的關聯[11]。此外,生命早期營養狀況與中老年人肥胖、冠心病、糖尿病和高血壓的相關性也是DOHaD研究領域的熱點。已有薈萃分析表明生命早期的營養不良可能會增加肥胖、2型糖尿病等慢性病的患病風險[5]。

2. DOHaD生物學機制:熱點關鍵詞有“epigenetics”、“DNA methylation”、“gene expression”、“oxidative stress”等。近年來的研究開始關注宮內或生命前兩年的營養狀況影響生命后期患病風險的潛在機制,包括表觀遺傳學、細胞應激、代謝適應性和微生物組變化等[6]。其中表觀遺傳學機制是目前研究較為深入的熱點問題。越來越多的研究證據證明,表觀遺傳機制(包括DNA甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA)在生命早期暴露與后期肥胖、糖尿病等非傳染性疾病風險的關聯中起介導作用[10]。對于表觀遺傳學相關機制的探索對于DOHaD理論的發展無疑是重要的,但是從早期暴露到表觀修飾再至癥狀表現的具體因果鏈仍需進一步探索[12]。此外,微生物組也成為DOHaD理論研究領域的一大熱點[6]。有研究表明孕婦營養不良、配方奶喂養、抗生素使用等均會破壞生命早期的微生物組,增加生命后期代謝性疾病、免疫相關疾病和精神疾病的風險,提示孕期采取優化微生物組的相關措施可能有助于減輕成年后的疾病負擔[13]。

3. 胎兒期暴露人群成年后健康狀況:熱點關鍵詞有“birth weight”、“pregnancy”、“prenatal exposure”、“fetal growth”等。胎兒期是目前公認的人類疾病起源最關鍵的窗口期,尤其是在不良環境因素和遺傳因素存在相互作用時。因此,相比兒童期,胎兒期營養不良相關研究受到了更多學者的關注。有研究表明,胎兒期的營養狀況與成年后糖尿病、高血壓和心血管疾病等均有密切關聯,因此通過對孕期婦女和胎兒的營養狀況評估以及營養干預來實現胎兒的最佳發育具有重要意義[14]。此外,宮內生長受限主要原因是孕產婦營養不良,它可在胎兒期這一關鍵期幾乎影響所有器官的生長發育。

四、研究前沿

挖掘某一學科有發展潛力和價值的研究方向利于研究者對該領域的把握和進一步研究。本研究利用CiteSpace軟件擁有的突變詞檢測技術,根據突變詞詞頻的時間分布提取突現強度高的關鍵詞,確定全球DOHaD領域的研究前沿。通過對突現詞的分析,本研究發現近五年DOHaD領域的研究前沿主要包括:

1.體外受精:過去數十年來,輔助生殖技術的發展引發了世界范圍內的生殖革命,為眾多遇到生育問題的夫婦帶來了福音。體外受精在問世之初因其后代未知的健康結局曾面臨質疑,但隨著大多數健康嬰兒的降臨,質疑聲減少了許多。然而基于DOHaD理論,體外與體內不同的環境壓力可能會作用于細胞狀態和信號通路的編程過程,從而導致生長發育出現異常,對成年后的個人健康產生負面影響[15]。因此,源于體外受精的兒童的長期健康是當今該領域最緊迫的問題之一,動物模型和人群研究均急需進一步發展。體外受精相關縱向研究和衛生政策制定是DOHaD領域的前沿問題。

2. 氧化應激與一氧化氮:氧化應激是是指體內氧化與抗氧化作用失衡的一種狀態,被認為是導致疾病的一個重要因素,主要與活性氧和一氧化氮失調有關[16]。氧化應激介導的編程可以直接通過表觀遺傳調控或間接通過特定的自由基激活相關信號通路,引發胎兒不良代謝編程,導致機體對心血管等疾病的易感性上升[17]。研究氧化應激相關機制有助于確定胎兒編程的具體生物學機制,提出有效的治療策略。

3. 內分泌干擾物:既往研究表明,在胎兒和兒童發育的關鍵時期,接觸內分泌干擾物等外源性化學物質會增加生命晚期對生殖系統惡性腫瘤和行為功能障礙等疾病的易感性[18]。近年來,大量流行病學研究和動物實驗表明胎兒期和嬰兒期對環境有害因素暴露帶來的影響尤為敏感,提示妊娠期婦女應減少內分泌干擾物等有毒化學物質暴露[19]。同時,表觀遺傳學在二者關聯中可能起到的中介作用也越來越受到學者的關注。

本研究納入的文獻來自Web of Science的核心合集,覆蓋絕大多數的全球DOHaD理論研究領域的高質量文章,但其他文獻類型和其他數據庫的文獻并未納入,在數據的收集上有一定的局限性。此外,對于DOHaD理論的起源難以利用特定的檢索詞收集文獻,因此本文僅局限于對2005—2020年該理論形成后的研究熱點和前沿進行分析。

綜上所述,本文運用Citespace軟件進行可視化分析,探索解析DOHaD理論的科研合作網絡、研究熱點和前沿。通過知識圖譜可以發現,全球DOHaD理論研究正處于發展階段,發文量持續上升。英、美兩國在該領域處于領先地位。生命早期營養不良相關健康結局、生物學機制以及胎兒期暴露是當前研究的熱點主題。同時,體外受精、氧化應激及內分泌干擾物是近年來該領域的研究前沿。