宮腔鏡檢查在體外受精-胚胎移植治療中應用相關研究

林幼云 劉蕓

有研究報道中國育齡期女性不孕癥的發生率約為15.5%[1],體外受精-胚胎移植是治療不孕癥的有效方法。輔助生殖技術(assisted reproductive technology,ART)助孕治療中胚胎移植的臨床妊娠率約50%[2],仍有較大的提高空間。宮腔鏡手術是婦科最常見的手術方式之一,是診斷、治療子宮腔疾病的首選方法。宮腔鏡檢查越來越多地運用于輔助生殖技術助孕治療中,希望能提高助孕治療的妊娠率。黏膜下子宮肌瘤、宮腔粘連、子宮內膜息肉及子宮縱隔等子宮腔疾病經過宮腔鏡手術治療后,能提高患者的妊娠結局被大家廣泛認可[3,4]。在試管嬰兒助孕過程中,宮腔鏡手術運用于首次體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization- embryo transfer,IVF-ET)、反復種植失敗(rerepeated planting failure,RIF)患者能否提高其妊娠率仍有較大爭議。本文聚焦不同IVF-ET人群行宮腔鏡檢查后的妊娠結局,并分析其原因,以期為宮腔鏡在IVF-ET中的運用提供依據,更有針對性地使用宮腔鏡檢查,減少不必要的操作。

一、宮腔鏡在首次IVF-ET中的應用

子宮腔環境中的病灶會影響子宮內膜容受性,降低妊娠率。既往研究結果提示,陰道超聲顯示宮腔正常的不孕癥患者中宮腔鏡發現異常病灶的發生概率為27.6%,其中子宮內膜息肉的發生率最高約為13.1%,子宮內膜炎的發生率約為4.3%[5]。輔助生殖技術的妊娠率受多種因素的影響,宮腔環境是影響胚胎移植妊娠率的重要因素之一。

2015年Elsetohy等[6]研究宮腔鏡對首次卵母細胞胞漿內單精子注射(intracytoplasmic sperm injection,ICSI)治療且陰道超聲未發現異常的患者妊娠結局的影響。比較ICSI前宮腔鏡檢查和無宮腔鏡檢查兩組首次胚胎移植的妊娠率。97例宮腔鏡檢查患者中有43.3%發現宮腔異常,宮腔鏡檢查組的妊娠率顯著高于對照組(P<0.05)。2019年發表的一項meta分析[7]顯示宮腔鏡組臨床妊娠率顯著高于對照組(P<0.0001)。Elsetohy和王沖的研究認為在首次IVF/ICSI-ET前進行常規宮腔鏡檢查能提高妊娠率。推測其原因:一是陰道彩超未發現異常的患者中宮腔鏡檢查發現宮腔異常的發生率高,宮腔鏡檢查能診斷并治療未被發現的宮腔異常從而提高子宮腔內膜容受性[8];二是認為宮腔鏡檢查對子宮內膜的輕微損傷誘導增殖期子宮內膜蛻膜化,改變子宮內膜細胞因子和生長因子等的分泌,進而改善子宮內膜容受性,提高胚胎移植妊娠率[9]。袁璠等[10]研究結果表明對于首次IVF-ET患者中,常規宮腔鏡檢查沒有提高<35歲不孕癥人群的妊娠結局,但能明顯改善≥35歲不孕癥患者的活產率。而其他學者的研究則有不同的結論,2016年一項前瞻性隨機對研究照[11]將既往未接受過宮腔鏡檢查、陰道超聲檢查正常且計劃行首次 IVF 治療的女性隨機分為宮腔鏡檢查組和對照組,宮腔鏡檢查組的活產率與對照組比較差異沒有統計學意義(P>0.05)。2021年Ben等[12]研究將進行首次IVF-ET前陰道超聲檢查正常的患者隨機分為宮腔鏡檢查組和對照組,宮腔鏡檢查組發現宮腔異常的概率為30%,其中宮腔粘連的發生率約13.1%,子宮內膜炎及子宮內膜息肉發生率分別約8.3%,兩組患者首次胚胎移植的臨床妊娠率、流產率和活產率差異均無統計學意義(P>0.05)。曹蓓等[13]的回顧性隊列研究結果同樣表明陰道彩超檢查未發現宮腔異常的不孕癥患者在首次IVF-ET前行宮腔鏡檢查并未提高胚胎移植的妊娠率。這些研究結果認為雖然宮腔鏡檢查能發現陰道超聲漏診的一些微小宮腔病變,但沒有提高首次IVF-ET的妊娠率。

有些觀點認為陰道超聲對宮腔微小病變的敏感性不如宮腔鏡,陰道超聲正常患者中宮腔鏡發現異常的概率高。宮腔鏡手術能夠診斷同時治療陰道超聲漏診的宮腔病灶,改善子宮內膜容受性,從而提高妊娠率。有文獻不推薦將宮腔鏡手術作為發現不孕癥患者宮腔病灶的一線手段[14]。上述的部分研究提示宮腔鏡并沒有提高首次胚胎移植患者的妊娠率。尚缺乏充分的證據將宮腔鏡作為首次胚胎移植前的常規檢查。應個體化考慮,首次IVF患者,對于超聲發現宮腔內明顯病變者,如粘膜下肌瘤、內膜缺失等,可行宮腔鏡手術以期提高妊娠率;超聲未發現宮腔異常者,無需行宮腔鏡檢查。

二、宮腔鏡在RIF中的應用

反復種植失敗是IVF-ET治療中常見的難題之一,發生率約為15%-20%[15]。反復種植失敗目前沒有一致的定義,Coughlan等[16]將 RIF定義為年齡小于40歲,移植次數≥3次或移植優質胚胎數≥4枚仍未獲得妊娠。 反復種植失敗的病因復雜,包括胚胎非整倍體因素、輸卵管積水、母體免疫因素及男方精子等,宮腔病變也是導致RIF的重要因素之一[17]。

Hosseini等[18]采用前瞻性對照研究評估了353 名經陰道超聲檢查正常的RIF患者,分為干預組(行宮腔鏡檢查)和對照組(未行宮腔鏡檢查)。干預組發現宮腔異常的概率為27.5%,其中宮腔炎癥的發生率約為15.5%,子宮內膜息肉發生率約為11.3%,干預組和對照組再次胚胎移植的臨床妊娠率分別為50.7%和30.3%(P<0.05),提示RIF患者行宮腔鏡檢查對提高再次胚胎移植的成功率有利。朱一萍等[19]的回顧性研究也有相同的結論,將RIF人群分為宮腔鏡檢查組和未行宮腔鏡檢查組,比較兩組再次凍融胚胎移植的臨床妊娠率,發現宮腔鏡檢查組的臨床妊娠率明顯高于對照組(P<0.05)。但有研究有不同的結果,2016年一項多中心隨機對照研究[20],收集陰道超聲檢查正常的反復種植失敗患者作為研究對象,將其隨機分配為宮腔鏡檢查組或對照組,宮腔檢查組發現宮腔異常的概率為26%,宮腔鏡組與對照組臨床妊娠率分別為38%和39%(P>0.05),活產率分別為29%和29%(P>0.05),該研究提示宮腔鏡檢查沒有提高臨床妊娠率和活產率,對于宮腔超聲檢查正常的患者,宮腔鏡檢查不能改善RIF人群的妊娠結局。

朱一萍和Hosseini的研究考慮宮腔鏡檢查能診斷并治療其他檢查漏診的宮腔問題從而使妊娠結果獲益,提高了臨床妊娠率和活產率,因而有觀點認為 RIF患者應在進入下一周期之前進行宮腔鏡檢查排除宮腔問題[21]。但也有研究證據表明,經陰道超聲檢查正常的RIF患者行宮腔鏡檢查檢出宮腔異常的概率高達25%-50%,宮腔鏡檢查是診斷宮腔異常的金標準,能診斷出超聲未發現的宮腔微小病變并予治療,但宮腔鏡檢查組的活產率與對照組相比沒有提高[22,23]。由此可見,把宮腔鏡檢查作為RIF患者的常規篩查之一,雖能提高其宮腔病變檢出率,但不一定能使其妊娠結局獲益。RIF的病因是復雜多樣的,在臨床診療中,RIF人群建議優先檢測母體免疫、內分泌、感染、夫妻雙方染色體及胚胎遺傳物質等因素,排除免疫、內分泌及胚胎遺傳學異常等原因導致的反復種植失敗。對于已經排除其他因素,高度懷疑由宮腔問題引起的反復種植失敗患者,可考慮再次胚胎移植前進行宮腔鏡檢查[24]。

三、宮腔鏡的缺陷

宮腔鏡作為婦科常見的微創手術方式,在宮腔病變的診斷及治療上發揮著重要的作用,但仍存在一些局限性。一方面,宮腔鏡是一項侵入性操作,宮腔鏡在操作過程可能對子宮內膜造成損傷,從而導致宮腔或宮頸管粘連;對于存在子宮頸狹窄、宮腔過小或子宮過度屈曲等高危風險的子宮,可能發生子宮穿孔、出血或感染等并發癥;少數甚至可能發生低鈉血癥或空氣栓塞等嚴重并發癥。另一方面,宮腔鏡手術增加患者的經濟成本及時間成本,有研究表明[25],不同日間宮腔鏡手術病種平均住院費用為3000～5000元,而傳統住院模式宮腔鏡手術花費則要更多;不同類型宮腔鏡手術術后宮腔恢復時間有所不同,多數可在1-3個月內恢復正常[8],這意味著不孕癥患者接受胚胎移植的時間需要隨之延長至少1-3個月,增加患者的時間成本。對于明確有益于助孕結局的宮腔鏡治療,取其優點,可進行宮腔鏡手術;但對于超聲檢查正常的首次IVF-ET和RIF人群,宮腔鏡手術能否使其獲益尚未形成統一意見,不應將其作為常規檢查手段,應慎重選擇。

綜上所述,無論是首次IVF-ET或是RIF人群,本文所回顧的多數文獻均認可宮腔鏡對宮腔異常的診斷及治療作用,并且多數的研究結果也認為宮腔鏡檢查中發現治療后的宮腔病變與宮腔鏡檢查結果正常的人群比較,臨床妊娠率及活產率沒有明顯差異;但對于宮腔鏡檢查組與未進行宮腔鏡檢查組相互比較,不同研究結果有不同的見解,未達成統一意見。對于超聲檢查正常的IVF-ET人群,目前沒有充分的證據表明宮腔鏡檢查能提高其成功率。而且宮腔鏡是侵入性操作,可能增加子宮穿孔、宮腔粘連等并發癥,同時增加患者的心理負擔、經濟成本及時間成本。因而,對于超聲檢查正常的首次IVF-ET和RIF人群,不建議將宮腔鏡檢查作為常規的檢查方法。