垂體促性腺激素腺瘤3例

樊帆 何小靜 李曉冬 張媛

功能性促性腺激素腺瘤(Functional gonadotroph adenomas,FGAs)是一種罕見的垂體良性腫瘤,分泌有活性的卵泡刺激素(FSH)和/或黃體生成素(LH),臨床以分泌活性的FSH垂體腺瘤多見。FGAs的臨床癥狀包括多囊卵巢綜合征(PCOS)、不孕癥、月經不調、女性卵巢過度刺激綜合征(OHSS)、男性睪丸肥大和性功能障礙[1]。其確切的發病機制不明,術前診斷困難,多因顱內壓迫癥狀就診,發現時已為大腺瘤。若充分認識可早期識別FGAs,避免不必要的婦科手術,減小腦部手術風險。現將本院收治的3例FGAs結合文獻復習報道如下。

病例資料

病例1,患者女性,30歲,主因“發現雙側卵巢增大10個月,明顯增大伴腹痛2周”于2016年5月3日入院。既往8年前于“孕14周、自然流產”后出現雙側乳房溢乳,未給予治療。5年前發現“甲狀腺功能減退癥”,規律服用“左甲狀腺素鈉片”75 ug/d。3年前因“陰道大量出血”行“刮宮術”,病理為子宮內膜單純性增生,給予醋酸甲地孕酮片120 mg Tid。因雙乳溢乳規律服用溴隱亭。2年前查垂體MRI,考慮垂體瘤,定期復查,垂體瘤體積逐漸增大。垂體MRI(2016-05):考慮垂體瘤(2.96 cm×0.82 cm×1.2 cm)。10個月前查體發現雙卵巢增大,具體大小不詳,定期復查。兩周前出現腹痛,間斷性,可忍受,查婦科超聲示:雙卵巢內暗區待診(左9.99 cm×7.23 cm×5.78 cm,右9.55 cm×6.27 cm×5.31 cm),雌二醇(E2)2 302 pg/mL,于2016年5月3日入院。

入院檢查:一般狀況良好,甲狀腺Ⅰ度腫大,無復視、視野缺損等表現。

輔助檢查:性激素:PRL 24.54 ng/mL、E21 823 pg/mL、FSH 6.89 mIU/mL、LH 0.72 mIU/mL。甲狀腺功能:TSH 4.64 mIU/L、T33.67 pmol/L、T417.00 pmol/L、甲狀腺過氧化物酶抗體172 IU/mL、抗甲狀腺球蛋白抗體167 IU/mL。婦科超聲示:子宮體前位,大小約6.34 cm×7.22 cm×5.11 cm,子宮內膜厚約0.76 cm,左卵巢大小約9.99 cm×7.23 cm×5.78 cm,右卵巢大小約9.55 cm×6.27 cm×5.31 cm,雙卵巢內均可見多個強回聲分隔,分隔內見環狀強回聲。甲狀腺超聲:(1)甲狀腺回聲增粗;(2)甲狀腺雙葉低回聲病變。垂體核磁平掃:垂體柄彎曲并向右側偏移,大小約2.96 cm×0.82 cm×1.20 cm,視交叉上移,鞍內可見一大小約1.7 cm×1.0 cm×1.2 cm團塊樣強化,病變包繞部分左側頸內靜脈(圖1)。

注:箭頭指垂體占位圖1 患者1垂體MRI

入院診斷:1.雙側卵巢增大原因待診;2.甲狀腺功能減退癥;3.垂體瘤。

治療:考慮患者卵巢增大與垂體瘤可能相關,于2016年5月19日行“神經內鏡下經鼻蝶鞍垂體瘤切除術”。術后病理結回報:垂體腺瘤,免疫組化結果顯示:CD56(+)、CgA(+)、CKpan(-)、GFAP(-)、Ki67(+約1%)、S-100(個別+)、Syn(+)、Vimentin(-)。術后1～10個月患者月經及激素水平恢復正常,卵巢囊腫逐漸縮小。術后11個月因經期延長再次診刮,病理:子宮內膜非典型增生,伴多灶鱗化,給予醋酸甲地孕酮分散片80 mg/d口服3個月,3個月后復查宮腔鏡,診刮病理示:腺體萎縮,聚藻腺上皮嗜酸性化生,間質蛻膜樣變;予左炔諾孕酮宮內緩釋系統放置。術后14個月復查超聲雙側卵巢再次增大,雌激素水平上升,考慮復發,于2017年8月29日于北京天壇醫院行垂體瘤伽馬刀治療(周邊劑量14 Gy,中心劑量28 Gy)。

病例2,患著女性,43歲,主因“雙卵巢腫物剝除術后半年,復發3個月”于2017年12月4日入院。6月前因“經期延長2年,發現卵巢腫物1年”于當地醫院行“腹腔鏡下雙側卵巢囊腫剔除術”,術后病理:(左、右)卵巢濾泡囊腫。3個月前就診于本院婦科復查B超示:左卵巢大小約6.77 cm×4.13 cm,內4/5為暗區,暗區內見多條強回聲分隔,右卵巢大小約2.75 cm×2.25 cm。垂體核磁平掃+增強:垂體右側份異常強化結節,大小約0.4 cm×0.8 cm,考慮垂體瘤(圖2)。雙卵巢囊腫病理本院會診結果:(左右側)均考慮濾泡囊腫;北醫三院病理會診結果:(左、右卵巢)符合囊性顆粒細胞瘤。近3個月雌激素水平波動于523.13 pg/mL～554.00 pg/mL,為求進一步治療入院。

注:箭頭指垂體占位圖2 患者2垂體MRI

入院后復查婦科超聲:左卵巢大小約6.79 cm×4.15 cm,內4/5為暗區,暗區內見多條強回聲分隔,右卵巢大小約5.48 cm×3.19 cm,內4/5為暗區,暗區內見一條強回聲分隔。

行“腹腔鏡下右側附件切除術+左輸卵管系膜囊腫剝除術+盆腔粘連松解術”,術后病理結果:(右側附件)經詳細取材及對多個囊性腫物囊壁的觀察,病變符合多發性濾泡囊腫;(左側輸卵管系膜囊腫)良性殘件性囊腫。術后復查激素:E265.00 pg/mL、PRL 31.54 ng/mL。術后2個月復查激素E2679.00 pg/mL、PRL 40.26 ng/mL。

于2018年2月6日入住本院神經外科,予“神經內鏡下經鼻蝶鞍垂體瘤切除術”,術后病理回報:(鞍區占位)結合常規形態學及免疫組化結果,符合良性神經內分泌腫瘤,結合部位考慮為垂體腺瘤,具體類型請結合血清學檢查;免疫組化結果:TIF-1(-),S-100(-),SK混(+),Ki-67(3%+),CgA(+),CD56(部分陽性)。術后復查E257.0 pg/mL,術后1個月復查E224.88 pg/mL、PRL 7.20 ng/mL;B超:左卵巢內可探及大小約1.7 cm×0.5 cm囊實性回聲。術后5個月復查E217.06 pg/mL、PRL 5.10 ng/mL;B超:左卵巢可見,大小形態未見明顯異常。患者術后月經正常來潮。

病例3,患者女性,31歲,主因“月經不規律伴溢乳2年”于2020年1月20日入院。患者2年前無明顯誘因出現月經不規律、推遲、量少,伴溢乳,無頭暈、頭痛、惡心乏力,無肢體無力,無大小便失禁。當時就診于河北阜平醫院,查婦科超聲示:卵巢多囊,予保守治療,病情未見好轉。2月前于阜平醫院行卵巢囊腫切除術,術后復查性激素:E2687 pg/mL、PRL 85.77 ng/mL,為求于進一步治療2020年1月20日收入本院。

入院檢查:神清語利。雙側瞳孔正大等圓,頸軟無抵抗。心肺腹未見明顯異常。四肢張力反射正常,病理征陰性。

垂體MR提示:鞍區及鞍上異常信號,考慮垂體大腺瘤,建議MR強化掃描。

于2020年3月12日在全麻下行神經內鏡下經鼻蝶鞍垂體腫瘤切除術,手術順利。術后病理回報:垂體腺瘤。免疫組化:THS(-)、FSH(+)、GH(灶+)、LH(-)、ACTH(弱+)、prolactin(+)。術后復查激素:PRL 35.81 ng/mL、E2776 pg/mL。復查頭顱CT:顱內情況平穩。

討論

FGAs是一種罕見的垂體良性腫瘤,在女性群體中好發于育齡期婦女,偶可見于青春期及絕經后女性[2]。第一例FGAs的報道是在1995年[3],至今全球僅報道了34例FGAs[4]。據估計,FGA的患病率為所有無功能垂體瘤和性腺營養腺瘤的2.9%～8.1%[5]。

與其他有特征性的垂體功能腺瘤不同,FGAs的臨床癥狀和體征往往是模棱兩可的。常見的癥狀包括PCOS、不孕癥、月經不調、溢乳、女性OHSS、男性睪丸肥大和性功能障礙[1]。OHSS是輔助生殖過程的典型并發癥,它與垂體促性腺激素腺瘤過度產生FSH有關[6]。OHSS會導致腹腰圍增加,卵巢囊腫體積增加,以及腹痛和盆腔疼痛,這可以是慢性的也可以是急性的[7]。育齡期FGAs患者常因下腹部疼痛不適、月經異常或溢乳就診而進行內分泌檢查,所以相比較于男性來說,診斷相對較早。男性的癥狀如睪丸肥大和性功能障礙,他們在就診時往往會歸因于一些其他的診斷,如衰老、前列腺功能障礙或心血管疾病等,這些癥狀有時可以通過一些其他的藥物來掩蓋或治療,從而延誤了FGAs的診斷和治療[1]。

FGAs的診斷首先要考慮患者的臨床特點。OHSS多見于輔助生殖技術超排卵患者中,卵巢過度刺激而產生多個囊腫,毛細血管通透性增加,體液滲出,這可能導致腹水或水腫[8]。FGAs患者表現的OHSS與促排卵過程中應用促性腺激素類似物導致的OHSS不同,常僅表現為雙側卵巢多囊樣增大,無腹水、電解質紊亂及血液濃縮等表現。第二個獨特特征是患者的內分泌狀況,多數FGAs病例表現為FSH水平正常或輕度升高,LH水平降低,E2水平增高,前兩例病例均呈現典型的激素特點,應懷疑性腺腺瘤,并進行腦MRI或計算機斷層掃描CT。FGAs患者中,高水平E2可以刺激PRL水平升高,且增大的腫瘤壓迫垂體柄,多巴胺的抑制性調節受阻,而引起高PRL血癥,臨床表現為溢乳,病例1和3均有溢乳癥狀。此外,因高水平E2的存在,應高度警惕子宮內膜病變的發生,如病例1中患者反復出現子宮內膜病變。

由于FGAs臨床表現多樣,缺乏特異性,在診療的各個環節,需特別注意與原發性甲狀腺功能減退癥、PCOS、卵巢腫瘤的鑒別。

原發性甲狀腺功能減退癥是一種全身性內分泌疾病,也可以引起女性患者雙側卵巢的多囊樣改變,影響生育功能。病例1中患者雖然存在甲狀腺功能減退癥,但其TSH水平僅輕度升高,雖然并不能完全排除卵巢多囊樣改變與此相關,但垂體手術后患者卵巢囊腫逐漸縮小,考慮還是FGAs所致。

PCOS是導致月經異常及不孕的常見原因,其生化表現通常為雄激素增高及FSH/LH比值降低,卵巢體積僅輕度增大,囊腫直徑通常不超過1 cm[9],而FGAs患者盆腔影像學顯示雙側卵巢多囊性增大(通常>5 cm)[10]。雙側卵巢上多個囊腫的存在也是OHSS的一個特征,但不是多囊卵巢的一個特征[11]。另外,當發現FSH/LH比值升高及高雌激素血癥時,及時進行垂體篩查十分必要。

卵巢囊性顆粒細胞瘤較罕見,僅占卵巢惡性腫瘤的2.0%～5.0%,單側多發,多數可分泌E2,少量分泌雄激素。病理診斷中卵巢囊性顆粒細胞瘤標本中發現Call-Exne小體較易診斷,其次細胞核大深染、出現核溝或核折疊呈現“咖啡豆”樣表現及較少的黃素化表現也是鑒別要點[12]。其與卵巢濾泡囊腫的鑒別較困難,卵巢濾泡囊腫鏡下內層覆顆粒細胞且層數較少,外層被覆均一的卵泡膜細胞層,少見或無細胞異質性[13]。病例2第一次病理會診結果與第二次不符,考慮可能是標本陳舊原因,外層卵泡膜細胞退化消失,僅剩膠原殘留所致,可見卵巢囊性顆粒細胞瘤與卵巢濾泡囊腫容易混淆導致誤診。FGAs在光學顯微鏡下顯示:大多數促性腺激素腺瘤由較一致的高的極向性細胞組成,腫瘤細胞形成竇隙狀排列的血管周圍假“菊形團”樣結構,另一種呈不常見的乳頭狀排列。特征性免疫組織化學染色表現為呈片狀、不均勻分布的陽性區域與陰性區域相互交錯[14]。FGAs與卵巢囊腫的鑒別至關重要。有文獻報道,1例卵巢囊腫剝除術后復發患者由于前期誤診誤治導致卵巢功能損傷而提前絕經。故育齡女性發生持續的多發性卵巢囊腫時,應進行詳細的內分泌及影像學檢查,避免不必要的卵巢手術[15]。

治療FGAs的主要目的是去除垂體腫瘤,故以手術治療為主。經蝶竇切除是首選的初步治療方法。切除腫瘤可以改善內分泌功能障礙,改善視力障礙,改善性和生殖功能,并提供決定性的病理診斷。通過切除垂體腺瘤可消退擴大的多囊卵巢和恢復正常的月經周期,而無需對卵巢進行干預[16]。另外,當出現嚴重OHSS時,被認為是一種相對的外科緊急情況,考慮到附件扭轉的不可預測的風險,特別是在卵巢囊腫的情況下,手術不應被過度延遲,以防耽誤治療時機[7]。基于目前的病例報道來看,FGAs患者術后2 ～ 5年病情相對穩定,隨著時間的延長存在腫瘤再生和復發的病例,如Pentz-Vidovíc等人發現患者在手術后6年腫瘤復發[17],復發的誘因尚未確定,復發的患者需重復手術、放療,目前無療效可觀的藥物治療。術后隨訪是監測內分泌功能和檢測腫瘤復發的當務之急[1],因此做好術后的隨訪工作也是必不可少的關鍵步驟。

總之,FGAs的診斷需綜合考慮臨床特征、內分泌及病理結果。加強臨床醫生對此病的認識,早診斷早治療,避免對卵巢囊腫進行不必要的手術,改善腫瘤壓迫癥狀,改善激素分泌后遺癥,盡早恢復患者生育能力。