術前血漿纖維蛋白原與非轉移性胃癌病人預后關系的Meta分析

徐慧 李昊 秦靜靜 柳濤濤 謝昌奇 張曹

胃癌是全球最常見的第5大腫瘤,其死亡率位居全球腫瘤的第4位[1]。血漿纖維蛋白原(fibrinogen,Fib)主要參與凝血和止血過程。有研究表明,腫瘤可誘導凝血系統的異常激活,并且可促進腫瘤的進展、侵襲和轉移[2]。在許多實體腫瘤內,凝血因子水平,如血小板、Fib和D-二聚體水平與腫瘤轉移及預后相關[3-5]。目前研究發現,術前高水平Fib與肝癌、胰腺癌、結直腸癌、腎癌、上尿路尿路上皮癌等的預后較差有一定關系[6-10]。有研究報道了血漿Fib與胃癌預后的關系,但研究結果存在爭議。如Yu等[11]通過一項隊列研究發現,相比胃良性腫瘤,胃癌病人Fib表達水平明顯升高,且與胃癌分期呈正相關;Wakatsuki等[12]的研究提出,術前血漿Fib與胃癌病人的預后并無明顯關系。本研究采用Meta分析的方法,探討術前Fib與非轉移胃癌病人預后的價值。

對象與方法

一、檢索策略

通過檢索PubMed、EMBASE、Web of Science、Cochrane Library,從建庫至2022年5月31日公開發表的有關術前血漿Fib與胃癌預后關系的相關研究,所以文獻均為英文文獻。采用主題詞與自由詞的方式進行,英文檢索關鍵詞包括:Gastric Cancer、Stomach Cancer、 Cardia Cancer、 Gastric Neoplasm、 Gastric Tumor、Gastric Carcinoma、 Stomach Tumor、 Stomach Carcinoma、 Cardia Carcinoma、 Cardia Tumor、fibrinogen、plasma fibrinogen、prognosis。

1.納入標準與排除標準:納入標準:(1)探討Fib與非轉移性胃癌預后之間的關系;(2)血漿Fib具有明確的臨界值;(3)結局指標:預后結局包括總生存率(overall survival,OS)、無復發生存期(recurrence free survival,RFS);(4)具有95%置信區間(95%confidence interval,95%CI)、多因素生存分析的風險比(hazard ratio,HR);(5)根據紐卡斯爾-渥太華質量評估量表(Newcastle-Ottawa quality scale,NOS)對研究質量進行評估[13],納入的研究得分不低于6分。排除標準:對兒童或轉移性胃癌的研究;文章類型為病例報告、綜述、Meta分析和會議論文;重復發表的文獻;無法獲取文獻的全文;非英文文獻。

2.文獻的獲取與篩選:由2名研究者獨立進行文獻篩選、提取及核對,如有爭議需與第三位研究者協商解決。篩選文獻時首先閱讀題目及摘要,在排除明顯不相關的文獻后,進一步閱讀全文確定是否納入。資料提取內容包括:第一作者、研究國家、出版年份、研究類型、樣本數量、病人年齡、隨訪時間、Fib的臨界值以及如何選擇臨界值、腫瘤分期等。從單因素和多因素分析中提取分析結果,多因素分析中的HR值優先,并根據不同的分析方法進行亞組分析。如果95%CI的HR不可用,則使用Engauge軟件從生存曲線中計算提取。

3.統計學處理:使用RevMan軟件(版本5.4)進行數據分析。通過將納入研究生存分析中的HR及95%CI評價Fib對胃癌病人的預后,分別探討Fib與 OS及RFS 的關系,研究結果的異質性通過Cochran的Q檢驗進行定性檢驗,并通過I2統計進行量化。當P≥0.05或I2<50%,異質性較小,采用固定效應模型;相反,采用隨機效應模型[14]。通過漏斗圖評估發表偏倚。

結果

1.文獻篩選結果:初檢共獲取文獻232篇,初步篩查后剩余131篇,排除不符合納入標準的文獻108篇,重復文章2篇,初步納入21篇相關文獻,進一步閱讀全文排除文獻13篇,最終納入研究的文獻8篇。見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.納入研究的基本特征:納入8項研究均為回顧性研究[12,15-21],包括3 999例病人,其中3項在中國進行,5項在日本進行。8項報道了Fib與胃癌OS之間的關系,2項報道了Fib與胃癌RFS之間的關系。納入研究的NOS評分均在6分以上,提示納入研究的質量較高。納入文獻的一般特征見表1。

表1 基本信息及參考文獻

3.術前Fib與胃癌OS的關系:綜合納入文獻,共有8篇研究探討了術前Fib與非轉移性胃癌病人OS的預測價值,通過多因素分析的OS結果進行HR值合并統計分析,各文獻間異質性較高(I2=74%,P=0.000 4),選用隨機效應模型分析,結果顯示,術前較高的Fib與胃癌病人的OS降低密切相關(HR=1.73,95%CI:1.32～2.26,P<0.001),見圖2。

圖2 術前Fib與病人OS的Meta分析森林圖

4.術前Fib與RFS的關系:共有2篇研究探討了術前Fib與胃癌病人RFS的預測價值,對多因素分析的RFS結果進行HR值合并統計分析,各文獻間異質性低(I2=0%,P=0.43),選用固定效應模型分析,結果顯示,術前較高的Fib與胃癌病人的RFS降低密切相關(HR=2.12,95%CI:1.50～2.99,P<0.001),見圖3。

圖3 術前Fib與病人RFS的Meta分析森林圖

5.亞組分析:為了進一步探討血漿Fib與胃癌病人OS的價值,本研究從國家、樣本量、Fib臨界值等方面進行亞組分析,亞組分析結果表明,以國家分為中國和日本兩個亞組,結果顯示,中國人群HR=1.39,95%CI:1.11～1.76,P=0.005,日本人群HR=2.43,95%CI:1.80～3.28,P<0.001,說明Fib升高與胃癌病人OS縮短具有顯著性差異。以樣本量分為兩個亞組,分析結果顯示,樣本量大時HR=1.65,95%CI:1.11～2.43,P=0.01,樣本量較小時HR=1.74,95%CI:1.30～2.31,P<0.001,同樣說明Fib升高與胃癌病人OS縮短相關。以Fib臨界值分為兩個亞組,分析結果顯示,當Fib<3.5g/L組時HR=1.20,95%CI:1.07～1.34,P=0.002,Fib≥3.5g/L組時HR=2.22,95%CI:1.52～3.25,P<0.001,說明較高的Fib值與胃癌病人OS縮短相關。根據國家、樣本量、Fib臨界值及NOS評分進行亞組分析,結果均顯示術前較高水平Fib都與胃癌OS 縮短有關(均P<0.05)。見表2。

表2 血漿Fib與OS亞組分析

6.敏感性與偏倚分析:敏感度分析提示:剔除任意一項研究,對HR值的合并結果未有影響,表明了Meta結果具有穩定性;對OS多因素分析繪制Begg’s漏斗圖進行發表偏倚檢測,結果顯示無明顯發表偏倚,見圖4。

圖4 Begg’s漏斗圖評價OS發表偏倚

討論

血漿Fib由肝細胞合成分泌,主要分布于血漿中,參與凝血、抗凝及纖溶系統,當機體發生炎癥或創傷時,Fib在血液中表達水平增高,從而維持機體內的生理功能[22]。近年來許多研究表明,較高水平的Fib和惡性腫瘤的預后相關,包括胃癌[23],然而目前很少有相關的Meta分析探究術前血漿Fib與非轉移性胃癌預后的相關性。Cheng等[24]報道了Fib與胃癌病人預后關系的Meta分析,但該研究中納入了4篇轉移性胃癌病人,并且檢索時間只到2019年2月,關于Fib與腫瘤的預后近年又有了新的研究。本研究通過Meta分析的方法客觀分析了Fib水平在非轉移性胃癌病人中的預后價值,以提高血漿Fib與非轉移性胃癌病人預后關系的研究結論的準確性。

本研究共納入8項回顧性研究,共包括3 999例病人,探討了Fib與非轉移性胃癌病人預后關系。Meta分析結果表明,術前較高水平Fib與非轉移胃癌病人的OS及RFS縮短有關。目前,關于術前高Fib與胃癌預后不良的機制仍不明確。Fib是一種與炎癥相關的凝血因子,而炎癥反應是影響腫瘤發生、發展的重要因素。有研究表明,Fib可通過誘導單核細胞產生TNF-α及IL-6等細胞因子,從而促進腫瘤細胞的生長[25-26]。胃癌病人可能會出現血液高凝狀況,Fib作為調節凝血功能的凝血因子,可能由腫瘤細胞激活凝血反應產生,從而使病人發生血栓相關的并發癥[27]。此外,Fib可作為維持血管內皮生長因子、成纖維細胞生長因子等的基礎,可能促進腫瘤細胞增殖、轉移及腫瘤血管生成[28]。Zhang等[29]研究表明,Fib升高通過p-AKT/p-mTOR信號通路誘導上皮-間質轉化(epithelial-mesenchymal transition,EMT),EMT是腫瘤侵襲轉移的關鍵步驟[30]。腫瘤細胞通常會產生大量Fib受體,Fib與受體結合可促進腫瘤與機體的相互作用,從而促進腫瘤細胞的增殖[11]。同時Fib可通過腫瘤細胞表達β3整合蛋白,促進腫瘤細胞與血小板聚集,從而使腫瘤細胞逃避機體免疫系統的監視,增加了腫瘤轉移的可能[31]。Fib可通過血液檢測獲取,簡便而廉價將其結合消化道腫瘤標志物可能更好地幫助臨床醫生預測胃癌病人的預后,以制定更好的隨訪方案。

此外,根據國家、樣本量、Fib臨界值及NOS評分進行亞組分析,結果均顯示術前較高水平Fib都與胃癌OS 縮短有關。但是在進行亞組分析后,仍未能探究所有的異質性,在中國的研究、樣本量≥500例、Fib臨界值≥3.5g/L及NOS評分的分組中的異質性仍較高。本研究存在以下不足:(1)納入的研究對象均為中國和日本病人,且以英文文章為主,選擇偏倚可能會影響其他國家和種族研究結果的有效性;(2)納入的文獻中所應用的Fib臨界值不同,可能是導致異質性較大的原因之一;(3)所納入的研究均為回顧性研究,缺少前瞻性的研究,可能會導致本研究存在一定的偏倚;(4)本文章中僅有2篇文章涉及術前Fib與RFS關系的研究,文獻數量較少,可能使得本研究存在偏倚。

綜上所述,術前Fib升高提示非轉移性胃癌病人OS及RFS更差,可作為胃癌病人的預后指標。但該結論也存在一定的局限性,未來需要更多對Fib與胃癌病人預后的研究。