高齡二葉式與三葉式主動脈瓣狹窄病人的遠期預后比較

李秋憶,李 喆,于子凱,周 政,牛冠男,劉慶榮,吳永健,陳可冀

隨著人口老齡化的來臨,老年瓣膜病的發病率明顯增加,退行性變已成為我國瓣膜性心臟病的主要病因之一[1]。主動脈瓣狹窄(aortic stenosis,AS)是老年人群常見的心臟瓣膜病,其發病率隨著年齡增長逐漸增高。外科主動脈瓣置換手術(surgical aortic valve replacement,SAVR)是治療主動脈瓣狹窄的主要手段。近年來,隨著經導管主動脈瓣置換術(transcatheter aortic valve replacement,TAVR)的不斷發展,TAVR已逐漸成為治療中高危重度主動脈瓣狹窄的重要手段。二葉式主動脈瓣(bicuspid aortic valve,BAV)畸形是先天性瓣膜發育異常的類型之一,是指主動脈瓣的瓣葉部分融合,致主動脈瓣由兩個瓣葉構成而非正常的三個瓣葉構成的瓣膜病。根據美國心臟協會(AHA)最新報告,BAV畸形發病率約為1.37%[2]。因解剖的特殊性,目前TAVR相關的大型臨床研究納入的病人均為三葉式主動脈瓣(tricuspid aortic valve,TAV)病變病人,而將合并主動脈瓣二葉式畸形的主動脈瓣狹窄病人排除在外[3]。相較于西方國家,我國主動脈瓣狹窄病人中BAV比例較高[4],進一步探究高齡BAV的最佳治療策略具有重要意義。本研究采用回顧性研究方法,對比了高齡BAV和TAV狹窄病人經不同治療策略干預后的遠期預后,為進一步優化高齡BAV狹窄治療策略提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性收集2008年1月1日—2015年1月1日于中國醫學科學院阜外醫院住院診斷為非風濕性主動脈瓣狹窄病變,年齡≥75歲且超聲心動圖證實狹窄程度為重度病人的臨床資料。納入標準:年齡≥75歲,超聲心動圖確診的重度主動脈瓣狹窄病人[結合2017年AHA/美國心臟病學會(ACC)與歐洲心臟病學會(ESC)/歐洲心胸外科協會(EACTS)指南],具體標準如下:瓣口面積≤1.0 cm2,或最大射流速度≥4 m/s,或平均壓力階差≥40 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。排除標準:超聲描述、外科術中所見或病理診斷提示為風濕性心臟瓣膜病。

1.2 超聲心動圖檢查及圖像分析 采用美國GE公司的Vivid7 dimension超聲診斷儀,常規經胸測量超聲心動圖的各項指標,包括左心室射血分數(LVEF)、左室舒張末期內徑(LVEDD)、瓣環內徑、竇部前后徑、升主動脈內徑、跨瓣壓差、肺動脈高壓、是否合并主動脈瓣關閉不全、合并二尖瓣疾病、三尖瓣疾病及程度。

1.3 臨床資料收集 由研究者通過住院電子病歷系統收集納入病人的臨床資料,包括年齡、性別、體質指數(body mass index,BMI)、吸煙史、高血壓、糖尿病、冠心病、外周血管病變、腦血管病變、慢性肺部疾病、腎功能不全、腫瘤、貧血、紐約心臟學會(NYHA)心功能分級、急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)、經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)或冠狀動脈旁路移植術(coronary artery bypass grafting,CABG)等心臟手術史。檢驗指標:血常規、腎功能、肌酐、肌酐清除率(creatinine clearance rate,CCr)、總膽固醇、低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)、血鈣、血磷、氨基末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)。心電圖資料:心房顫動、房室傳導阻滯、左/右束支傳導阻滯、其他嚴重心律失常等。

1.4 分組及隨訪 根據主動脈CT血管成像結果將納入病人分為BAV組和TAV組,每組根據治療方案不同分為藥物治療組、TAVR組及SAVR組。病人均隨訪至2021年1月1日,觀察全因死亡終點。

2 結 果

2.1 基線資料 納入207例高齡重度主動脈瓣狹窄病人,BAV組34例,TAV組173例。在BAV組中,藥物治療11例,TAVR治療9例,SAVR治療14例,年齡為(78.0±2.6)歲,BMI為(23.8±2.9 )kg/m2,合并冠心病或高血壓的病人均占47.1%,14.7%的病人合并糖尿病,23.5%的病人合并慢性肺疾病,14.7%的病人合并腦血管病,17.6%的病人合并腎功能不全。BAV組中不同治療亞組間基線資料比較結果顯示,藥物治療組合并肺動脈高壓(63.6%)比例較高,LVEF值[(44.1±16.4)%]偏低,NYHA心功能分級Ⅳ級比例最高;TAVR組NYHA心功能分級Ⅲ級(88.9%)比例最高;SAVR組有6例(42.9%)在手術同期行CABG術,其他基線資料見表1。在TAV組中,藥物治療80例,TAVR治療46例,SAVR治療47例,年齡為(79.0±3.2)歲,BMI為(23.6±3.8) kg/m2,49.4%的病人合并冠心病,65.9%的病人合并高血壓,21.4%的病人合并糖尿病,17.9%的病人合并慢性肺疾病,23.7%的病人合并腦血管病,17.9%的病人合并腎功能不全。TAV組中不同治療亞組間基線資料比較顯示,藥物治療組中合并腎功能不全(25.0%)比例較高,LVEF值偏低,NYHA心功能分級Ⅳ級比例較TAVR組和SAVR組明顯升高;TAVR組合并腦血管病(37.0%)比例較高,出現房室傳導阻滯比例較高(15.2%),NYHA心功能分級Ⅲ級比例較高;SAVR組年齡組成偏低,合并慢性肺疾病(4.3%)、腦血管病(14.9%)、腎功能不全(6.4%)比例較低,NYHA心功能分級Ⅱ級比例較高,其他基線資料見表2。

表1 BAV組基線資料

表2 TAV組基線資料

將BAV組與TAV組總基線資料進行比較,篩選出差異性指標,結果顯示,BAV組LVEDD、升主動脈內徑、肺動脈高壓發生率、跨瓣壓差均高于TAV組,差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表3。

(續表)

表3 BAV組與TAV組基線差異

2.2 生存分析 中位隨訪67個月,總死亡率為44.0%。其中,BAV組總死亡率為29.4%,藥物治療組、TAVR組、SAVR組死亡率分別為81.8%、0%、7.1%,組間比較差異有統計學意義(P<0.01),詳見圖1。TAV組總死亡率為46.8%,藥物治療組、TAVR組、SAVR組死亡率分別為86.3%、10.9%、14.9%,組間比較差異有統計學意義(P<0.01),詳見圖2。在BAV組及TAV組中,藥物治療組死亡率均明顯高于TAVR組及SAVR組,BAV組與TAV組總死亡率比較差異無統計學意義(P=0.06)。在接受TAVR治療的病人中,BAV組與TAV組全因死亡率比較差異無統計學意義(P=0.38),詳見圖3。

圖1 BAV不同治療組生存分析

圖2 TAV不同治療組生存分析

圖3 TAVR治療BAV/TAV生存分析

3 討 論

BAV病人因其瓣膜結構的特殊性,出現癥狀較早,鈣化程度也相對較重[5]。《2021 ESC/EACTS心臟瓣膜病管理指南》指出,對于出現癥狀的重度主動脈瓣狹窄病人應盡早進行手術干預[6]。然而BAV病人常合并主動脈擴張、主動脈瘤等,手術治療風險較高[7],高齡主動脈瓣狹窄合并BAV更是給手術治療帶來更多的難題。雖然BAV曾被視為TAVR的相對禁忌證,許多大型臨床試驗也將BAV排除在外,但隨著近十幾年醫療技術的飛速發展,TAVR也開始逐漸擴展其適應證,從最初的外科高危向中危甚至低危發展,指南也開始推薦TAVR在BAV人群中的使用[8]。臨床研究顯示,接受TAVR治療的病人中約有10%合并BAV[9]。Kim等[9]研究也顯示,在接受TAVR治療的2 583例高齡主動脈瓣狹窄病人中,BAV的發生率為9.1%。本研究中BAV組34例,占總例數的19.7%,接受TAVR治療的病人中,BAV病人有9例(16.4%)?？梢夿AV在高齡主動脈瓣狹窄病人中也占有不小的比例,評估高齡BAV病人的遠期預后,優化最佳治療策略意義重大。

本研究納入的207例高齡重度主動脈瓣狹窄病人中,合并冠心病或高血壓的比例均在50%左右。Saeed等[10]研究顯示,在314例主動脈瓣中重度狹窄病人中,有73.6%合并高血壓。高血壓的存在會加速主動脈瓣狹窄的進展,對血流動力學和左心室重構產生負面影響,導致預后不良,積極的降壓治療至關重要[11]。退行性主動脈瓣狹窄和冠心病的病理基礎都與動脈粥樣硬化相關,這也意味著二者有類似的心血管危險因素,因而有多達50%的病人同時患有主動脈瓣狹窄和冠心病[12-14]。外科CABG與主動脈瓣置換的組合、TAVR與PCI的組合治療主動脈瓣狹窄合并冠心病也將成為未來的研究熱點[15]。

在BAV組和TAV組的基線比較中,BAV組LVEDD、升主動脈內徑、肺動脈高壓發生率、跨瓣壓差均高于TAV組。Disha等[16]采用心臟磁共振成像評估接受主動脈瓣置換手術的BAV與TAV病人,結果顯示,兩組LVEDD差異無統計學意義,然而BAV組左室流出道直徑、左室收縮末和舒張末容積等左心室形態學參數均較大。左室形態的改變可能進一步引起左心房功能障礙,進而發展為肺動脈高壓[17]。Lim等[18]研究顯示,與TAV-AS病人相比,BAV-AS病人升主動脈直徑較大[(37±8)mm與(35±5)mm,P<0.01]。Hamala等[19]研究指出,BAV的主動脈瓣狹窄進展速度更快,主要表現為主動脈瓣峰值流速和平均/峰值壓力梯度的進展更快。BAV所引起的心臟及升主動脈結構改變可能與BAV產生的偏心射血等血流動力學改變相關[20]。

中位隨訪67個月結果初步表明,與藥物治療相比,TAVR/SAVR換瓣手術均能明顯改善病人遠期預后,TAVR遠期預后較SAVR在BAV組和TAV組中比較差異均無統計學意義。同時,研究發現,接受TAVR治療的高齡BAV與TAV病人的遠期預后相似。Makkar等[21]在美國684個中心進行的大型隊列研究中,采用傾向評分匹配的方法分析了接受TAVR治療的3 168對BAV-AS與TAV-AS病人的預后,結果顯示,兩組病人30 d、1年的死亡率或腦卒中發生率差異均無統計學意義。然而在Lim等[18]研究中,調整性別和年齡后,在中重度主動脈瓣狹窄病人中BAV組的1年和5年全因死亡率明顯降低,分析原因可能與此研究的重度BAV-AS病人接受手術干預比例更高有關。另一項針對80歲以上高齡BAV-AS病人的遠期隨訪研究也顯示,雖然未出現統計學差異,但與TAV相比,高齡BAV-AS病人似乎有更好的遠期預后[22]。由于存在選擇偏倚的可能性,未來還需要更嚴謹的隨機對照試驗來探究高齡BAV與TAV病人的預后情況,為TAVR治療BAV的有效性和安全性提供更充分的證據。

本研究存在一定的局限性。首先,本研究為單中心回顧性研究,樣本量較小,存在一定的偏倚。藥物治療組中納入的一部分病人出現院內死亡,沒有選擇手術治療的機會,存在非死亡時間偏差,導致藥物組死亡率被放大,組內隨訪時間存在差異。后續需進一步擴大樣本量深入研究高齡BAV病人的預后情況,優化臨床決策方案。