血清瘦素和雌二醇聯合診斷女童性早熟的價值分析

張耀東，譚利娜，羅淑穎，衛海燕

（鄭州大學附屬兒童醫院河南省兒童醫院鄭州兒童醫院兒科河南省兒童遺傳代謝疾病重點實驗室，河南 鄭州 450018）

兒童中樞性性早熟(Central precocious puberty,CPP)是指任何一個性征出現的年齡比正常人群的平均年齡早2.5 個標準差[1]，其中女童性早熟的臨床表現主要為女童卵巢過早發育、生殖器官提前發育以及嚴重影響兒童的骨骼身體發育，造成兒童出現心理障礙，因此早期診治十分重要[2]。近年來，隨著全球兒童肥胖發病率呈逐年增高，研究還表明肥胖是促進女童性發育啟動的主要原因之一[3]，但其具體機制尚不清楚。

人體脂肪細胞分泌的瘦素可通過血液循環作用于中樞神經系統和外周神經系統，不僅參與機體的能量代謝，而且還調節內分泌功能，與肥胖、性發育及生殖功能異常密切相關[4]。為了探討性早熟女童黃體生成素（Luteinizing hormone,LH）峰值、卵泡刺激素 （Follicle-stimulating hormone,FSH）、LH/FSH、睪酮（T）、雌二醇等基礎性激素與瘦素的關系，本研究選取選擇2016 年8 月至2017 年8月在鄭州大學附屬兒童醫院診斷為性早熟的女童為研究對象，通過對體格發育，基礎性激素以及瘦素進行測定，旨在探討基礎性激素改變與瘦素、BMI、骨齡等指標在預測性早熟女童患兒的作用及其價值。

1 對象和方法

1.1 研究對象 選取2016 年8 月至2017 年8 月在鄭州大學附屬兒童醫院就診的78 例特發性中樞性性早熟女童為研究對象。均符合特發性中樞性性早熟的診斷標準[5]。納入標準:均符合特發性中樞性性早熟臨床診斷標準,且經性激素檢測、骨齡檢查、B 超等檢查明確；既往未使用過任何促性腺激素類藥物；患兒及家屬知情并同意治療。排除標準:繼發性中樞性性早熟；合并嚴重的心、肝、腎等功能不全；存在影響患兒生長發育的疾病,如營養不良、甲狀腺功能亢進等。同時選擇同期同年齡的健康體檢女童78 例作為研究對照。本研究經鄭州大學附屬兒童醫院倫理委員會批準且獲得患兒家長同意并簽署知情同意書。

1.2 方法 體格檢查及性征評估所有受檢者脫鞋帽、穿單衣，由專人使用標準方法測量其體重量、身高，測量數據分別精確至0.1 kg、0.1 cm。第二性征的評估采用Tanner 分期標準，統一由經過培訓的兒科內分泌專業醫師進行判定。骨齡通過拍攝患兒左手正位x 線片(包括腕骨及橈尺骨下端)，按G-P 圖譜法測算骨齡。

標本采集及檢測 所有對象均于清晨6 點采集空腹靜脈血5 mL,在30 min 內進行離心，提取上清液（3 000 r／min，離心10 min），貯存于-20℃冰箱，利用酶聯免疫法檢測血清LH、FSH、睪酮、雌二醇；利用放射免疫法進行瘦素測定，檢測試劑盒由北京北方生物技術研究所提供。

1.3 統計學處理 采用SPSS 22.0 軟件進行統計學處理，計量資料以均數±標準差（±s）表示，采用t檢驗，對具有統計學意義的相關指標進行多因素Logistic 回歸分析，P<0.05 為差異有統計學意義。并用ROC 曲線下面積對相關指標的靈敏度和特異度進行評估，利用約登指數確定檢測指標的臨界值。

2 結果

2.1 兩組患兒體格發育指標，基礎性激素及瘦素的單因素分析 對性早熟組與對照組患兒的身高、體重、骨齡、LH、FSH、LH/FSH、T、瘦素及雌二醇進行比較，結果提示差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

表1 兩組相關因素的單因素分析

2.2 對可能影響性早熟發生的相關因素進行Logisti 多元回歸分析 對單因素分析有差異的身高、體重、骨齡、LH、FSH、LH/FSH、T、瘦素及雌二醇等指標利用Logistic 回歸分析進行處理，結果顯示瘦素和高雌二醇的OR 95%CI 分別為0.47 （0.35～0.65），1.07（1.03～1.10），提示瘦素和雌二醇是女童性早熟發生的可能危險因素。

2.3 利用ROC 曲線評價瘦素和雌二醇診斷女童性早熟的敏感度和特異度 利用ROC 曲線評價瘦素和雌二醇對診斷女童性早熟的價值，結果提示瘦素、雌二醇以及聯合檢測的ROC 曲線下面積(AUC)分別為91.0%、73.0%、93.2%，其中瘦素和雌二醇聯合檢測的AUC 最大，95%CI 為0.897 ～0.968，敏感度為96.2%明顯高于瘦素、雌二醇，差異有統計學意義(P＜0.05)。瘦素和雌二醇聯合的截斷值為5.03，見圖1、表3。

表2 瘦素和雌二醇診斷女童性早熟的敏感性和特異性

3 討論

青春發育的提前已經成為了一個全球性的問題，且性早熟的發病率呈現逐年升高的趨勢，嚴重影響兒童的身心健康[6]。性早熟是一種以性成熟提前出現為特征的性發育異常。近年來發病率明顯上升，已成為常見的小兒內分泌疾病之一。據調查，全球中樞性性早熟的發病率為5.66 每百萬人每年［7］。而中國沿海地區兒童的性早熟發病率為0.38% ，其中女性性早熟發病率較高，為0.67%［8］。

性激素在青春期發育過程中起到關鍵作用，性激素水平的異常會導致發育的提前或延遲。兒童期由于負反饋作用及抑制性因素，下丘腦對促性腺激素釋放激素(GnRH)的合成與分泌受到明顯的抑制，一旦中樞抑制解除，HPGA 軸功能激活，大量GnRH 分泌，促進FSH 和LH 的合成，調節生殖器官的發育，因此性早熟兒童體內基礎FSH 和LH水平往往較高［9］。E2 屬于活性最強的雌激素，對女性第二性征的發育有強促進作用，高水平的E2 與性早熟呈正相關性[10]。本文研究結果表明性早熟LH 峰值、FSH 峰值、LH/FSH、E2 等基礎性激素水平均顯著高于對照組，提示基礎性激素水平呈高表達也是性早熟女童出現的一大特征。

瘦素是一種由脂肪細胞分泌的蛋白質類激素,可在血液循環中通過血腦屏障到達大腦,并與下丘腦弓狀核的瘦素受體結合后刺激厭食神經肽,可調節人體食物的攝入和能量消耗[11]。青春期的始動需要消耗大量的脂肪，而源自脂肪細胞分泌的瘦素可能成為提示體內脂肪水平的信息分子，在人體進入青春期發育時具備允許功能。研究[12]表明在青春期的早期，男童和女童的血清瘦素水平都會升高。一項對343 名健康白人女孩進行的4 年縱向研究［13］發現，女孩血清瘦素質量濃度每升高1 ng /mL，初潮年齡大約提早1 個月。有研究者觀察營養性肥胖大鼠血清瘦素水平后發現，肥胖組大鼠的血清瘦素水平明顯高于對照組，且與雌二醇有很好的相關性(r=0.896，P=0.039)[14]。本研究結果提示性早熟組與對照組的身高、體重、骨齡、LH、FSH、LH/FSH、T、瘦素及雌二醇差異有統計學意義（P<0.05），上述研究結果報道一致。因此瘦素作為啟動青春期的允許因素之一，其作用機制主要有: 充足的瘦素積累可以傳遞給中樞神經“能量充足”的信號；瘦素可能對促性腺釋放激素和促性腺激素的分泌有直接刺激作用，如在大鼠實驗模型中，在產生肽類激素（Kisspeptin）的下丘腦神經元和垂體促性腺釋放物質中可以找到瘦素受體，瘦素可以加速促性腺釋放激素的頻率，并且可以直接刺激促黃體激素和卵泡素激素的釋放；瘦素可以影響性腺的功能［15］。

在青春期早期，血清瘦素（leptin）水平存在性別差異，女童血清leptin 水平明顯高于男童，這與女童性早熟發病率高于男童一致[16]。人類及動物實驗研究均顯示，外源性leptin 與下丘腦leptin 受體結合后可增加GnRH 脈沖分泌頻率，刺激LH 及FSH 分泌[17-18]，高水平leptin 可促進青春期啟動[22]。王彩云[20]研究報道性早熟組女童血清中瘦素與E2水平顯著高于對照組女童，E2 水平與瘦素呈強正相關性。分析可知，隨著E2 濃度的增高對瘦素的分泌產生進一步的促進效果，瘦素分泌量增大，兩個共同促進女童青春期發育。

本文對單因素統計分析有差異的相關指標進行Logistic 回歸分析結果顯示瘦素和高雌二醇的OR 95%CI 分別為0.47 （0.35～0.65），1.07 （1.03～1.10），提示瘦素和雌二醇為女童性早熟發生的危險因素。利用ROC 曲線對瘦素、雌二醇在預測女童性早熟的敏感度和特異度進行分析，結果提示瘦素、雌二醇以及聯合檢測的ROC 曲線下面積(AUC) 分別為91.0%、73.0%、93.2%，其中聯合檢測的AUC 最大，95% CI 為0.897～0.968，敏感度為96.2%明顯高于瘦素、雌二醇。其原因與E2 濃度增高對瘦素的分泌可產生促進效果，瘦素分泌量增大時，瘦素與雌二醇共同促進女童青春期發育，促使性早熟的發生［20］。因此，本研究結果提示血清瘦素、雌二醇檢測可以作為診斷女童性早熟最可靠的診斷指標，同時瘦素和雌二醇兩者聯合檢測對診斷女童性早熟具有較高的特異性，值得在臨床上推廣應用。

本研究的局限性：對患兒性早熟的診斷和評價主要依賴于其第二性征發育情況，包括患兒的月經初潮、乳房發育、睪丸發育和陰毛初現等情況，卻極少采用下丘腦-垂體-性激素（HPGA）軸中相關激素的實驗室檢查指標，另外瘦素是啟動青春期的允許因子，但不是青春期發動提前的主要誘發因素。女童性早熟與血清瘦素、雌二醇水平的關系尚有待進一步研究驗證。