IL-6、IL-21 及VEGF 在稽留流產患者中的表達水平及臨床意義

喬文艷

（河南省省立醫院，河南 鄭州 450000）

稽留流產(Missed abortion，MA)為一種特殊的流產類型，是指宮內胚胎或胎兒死亡后未被及時自動排除的現象，又稱為過期流產[1]。近年來，由于生活節奏的加快及周圍環境的污染，稽留流產的發病率不斷增高，成為婦產科常見的疾病之一，臨床表現主要有妊娠反應消失、陰道流血、子宮變小等，影像學檢查可見孕囊形態不規則，無胎芽或者胎芽枯萎等表現[2]。稽留流產患者往往存在凝血異常的問題，容易與宮腔粘連引發感染，嚴重威脅育齡婦女的身心健康。稽留流產發生的機制較為復雜，與胚胎、感染、環境、基礎疾病及免疫等多種因素有關，約有一半的患者無法明確病因。稽留流產早期特征與先兆流產、胎盤前置等其他疾病頗為相似，診斷存在一定困難，誤診率高，導致病情遭到延誤[3]。探索簡單、有效的監測及診斷方式對稽留流產的防治具有重要意義。近年來細胞因子成為研究的熱點方向之一，白細胞介素-6 (Interleukin- 6，IL-6)為一種多效的免疫因子，具有廣泛的生物學作用，參與免疫調節刺激細胞的增殖與分化，且與急性感染關系密切，在胚胎的發育及終止中均起著重要的作用[4]。白細胞介素-21 (Interleukin- 21，IL-21) 為IL-2 家族的一種細胞因子，與宮內的感染密切相關[5]。血管內皮生長因子(Vascular endothlial growth factor,VEGF) 為重要的血管生成因子，在胚胎發育過程中起著重要的作用[6]。在本次研究對在本院接受治療的患者血清中的IL-6、IL-21 及VEGF 水平進行測定，探討稽留流產與血清生物學指標之間的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年7 月至2020 年2 月間住院治療的60 例稽留流產患者為觀察組，60 例正常流產者為對照組，研究經患者本人同意并簽訂相關文件。

納入標準：（1）自愿參與本次研究；（2）年齡≥16 歲；（3）單胎妊娠，已確診為稽留流產，符合相關診斷標準；（4）精神正常，能夠正常交流，配合檢查；（5）臨床資料完整。

排除標準：（1）生殖道感染患者；（2）合并心肝腎等重大疾病患者；（3）腫瘤患者；（4）存在精神、心理疾病患者；（5）有嚴重過敏史的患者。

1.2 方法 所有患者于入院后次日清晨采空腹靜脈血5ml，至離心管中，靜置30 min 后采用離心處理（5 000 r/min；10 min），棄去沉淀，取血清至-20℃冰箱中備用。采用ELISA 檢測（試劑購買于上海仁捷生物科技有限公司）。向各檢測孔中加入樣品溶液100 μl，同時加入不同濃度的標準品稀釋液50 μl，孵育、洗滌，加抗體孵育，重復洗滌5 次，加底物，孵育后終止反應。測定光密度值（OD 值），制定標準曲線，依據各樣品中OD 值計算IL-6、IL-21及VEGF 在血清中的含量。

1.3 觀察指標 （1）對兩組患者血清中的IL-6、IL-21 及VEGF 水平進行比較。（2）對不同稽留時間患者血清中IL-6、IL-21 及VEGF 的水平進行比較。（3）對血清中IL-6、IL-21 及VEGF 的水平與稽留流產的相關性進行分析。

1.4 統計學分析 本次研究數據采用SPSS 26.0 統計學軟件處理實驗數據，計量資料采用“±s”進行表示，組間采用獨立樣本t 檢驗，計數資料用%表示，用卡方檢驗，采用Logistic 多元回歸模型對各細胞因子與稽留流產之間的聯系進行分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 IL-6、IL-21 及VEGF 表達水平 觀察組患者血清中的IL-6 為11.45±3.91 ng/L，IL-21 為398.27±21.45 ng/L，VEGF 為34.36±6.92 ng/L；對照組患者血清中的IL-6 為17.85±4.03 ng/L ，IL-21 為275.16±30.19 ng/L ，VEGF 為45.98±8.46 ng/L，稽留流產患者血清中IL-6、VEGF 偏低；IL-21偏高（P＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者的IL-6、IL-21 及VEGF 水平比較

2.2 不同稽留時間患者的IL-6、IL-21 及VEGF 的水平 對不同稽留時間患者血清中的IL-6、IL-21及VEGF 的水平進行測定，稽留時間小于1 周患者血清中的IL-6 含量為（12.03±4.11）ng/L、IL-21含量為（391.63±19.86）ng/L，VEGF 含量為（33.19±4.31）ng/L；稽留時間處于1 至3 周患者血清中的IL-6 含量為 （11.25±3.32）ng/L、IL-21 含量為（397.16±21.75）ng/L，VEGF 含量為 （34.29± 4.17）ng/L；稽留時間大于3 周患者血清中的IL-6 含量為（10.36±3.29）ng/L、IL-21 含量為（405.38±23.17）ng/L，VEGF 含量為（34.87±5.03）ng/L ，三組患者血清中的IL-6、IL-21 及VEGF 的水平無明顯差異（P＞0.05），與稽留時間關系不大，見表2。

表2 不同稽留時間患者的IL-6、IL-21 及VEGF 的水平

2.3 IL-6、IL-21 及VEGF 的水平與稽留流產 采用Logistic 多元回歸模型對各細胞因子與稽留流產之間的聯系進行分析，結果提示血清中IL-6、IL-21 及VEGF 低表達為稽留流產的危險因素（P＜0.05），見表3。

表3 IL-6、IL-21 及VEGF 的水平與稽留流產相關性

3 討論

稽留流產為妊娠期常見的一種疾病，育齡婦女發病率約為15%～20%，若達不到及時的治療，胚胎組織在宮內滯留時間過長，可引發宮內感染及凝血異常，嚴重威脅患者的生命安全[7]。近年來，由于社會及環境多方面的影響，育齡婦女稽留流產比例不斷增加，稽留流的產發生率呈不斷上升趨勢，早診斷、早治療對稽留流產患者進行早期診治具有重要意義。

在妊娠過程中各類細胞因子均發揮著重要的作用，調控胚胎的生長及發育。IL-6 是人體重要的免疫細胞因子之一，參與機體的多項生物學活動，與炎癥反應、免疫等密切相關[8-9]。IL-6 與稽留流產的發生及發展關系密切，IL-6 對胚胎上皮細胞的增殖分化及子宮內膜各類蛋白的分泌起著重要的作用，當IL-6 低表達時，不僅會造成免疫異常，同時影響著床及供養供血[10]。IL-21 為重要的促炎因子之一，IL-21 參與炎癥反應及免疫應答，IL-21 對炎癥細胞的增殖分化起著促進作用，促進組織炎癥反應的發生發展[11-12]。稽留流產時，IL-21 的含量往往會明顯增加，使得炎癥因子積聚于母胎表面，IL-21 處于高表達時，炎癥反應往往較為嚴重，可引發宮內感染，胚胎組織壞死。VEGF 又稱血管通透因子，主要與血管上皮細胞的增殖及分化有關，能夠促進新血管的生成維持血管的通透性[13]。VEGF 時影響稽留流產的重要指標之一，VEGF 在胚胎的發育成熟中起著重要的作用，特別是在胚胎發育的早期，大量VEGF 參與受精卵著床及胚胎的發育及大量血管的生成[14]。VEGF 處于低表達時會對胚胎的正常發育造成影響，造成胚胎畸形。

在本次研究中，對患者血清中的IL-6、IL-21及VEGF 的水平進行了分析，結果表明稽留流產患者血清中IL-6、VEGF 含量水平明顯偏低，IL-21含量偏高這與之前研究相似。李永紅、生秀杰等[15]對VEGF 在稽留流產中的診斷價值進行了研究分析，以32 例稽留流產患者為研究對象，采用ELISA對血清中的VEGF 水平進行測定，結果提示VEGF對稽留流產具有一定的診斷價值。鄭玫、謝文玲等[16]對稽留流產患者血清中IL-6、VEGF 表達情況進行了分析，結果表明稽留流產患者血清中的IL-6、VEGF 明顯低于正常水平，且差異具有統計學意義，可作為稽留流產診治的潛在指標。在稽留流產時IL-6、IL-21 及VEGF 表現出明顯變化，均為稽留流產的危險因素，可通過對血清中相關指標的測定對身體狀況進行監測，一旦出現異常及時進行處理。在本次研究中，稽留流產患者的稽留時間多集中于1～3 周，僅有少數患者可在發病后的1周內確診并接受治療，與之前研究具有一致性。稽留時間越長引發感染及全身性凝血障礙的風險越高，因此妊娠期的女性在做好常規體檢的同時，應密切關注自身機體的變化，一旦出現異常應及時進行就診，減輕對機體的損傷。IL-6 為輔助性T 細胞所產生的細胞因子，介導體液免疫，當IL-6 低時，可能會引發免疫過度，同時IL-6 低水平降低后胚泡著床能力減弱，胎盤絨毛血管生成受阻和微小血栓形成，滋養層細胞壞死和退化，這些因素共同導致了稽留流產的發生，相關研究提示稽留流產患者血清中IL-6 往往低于正常水平[17-18]。VEGF在胎盤血管生成中起著重要的作用，也與稽留流產的發生密切相關，VEGF 可有助于微血管的構建，對胚胎的生長發育，若VEGF 表達減少或不表達，可導致絨毛血管網形成不良或滋養細胞分化、浸潤異常，最終導致流產的發生。相關研究提示稽留流產患者體內C5a 通路被激活，進而抑制VEGF的釋放，稽留流產患者血清中VEGF 水平往往偏低[19]。IL-21 為Th17 細胞分泌的細胞因子，在稽留流產的發病過程中,Th17 細胞發揮免疫應答作用,上調IL-21 表達可誘導炎癥因子聚集于母胎界面,對胚胎的著床和發育產生不良影響, 促進不良妊娠,進而導致稽留流產的發生，稽留流產患者血清中IL-21 往往高于正常水平[20]。綜上所述，稽留流產患者血清中IL-6、VEGF 含量明顯低于正常水平，IL-21 高于正常水平，相關指標可作為稽留流產的潛在標志物，對該類疾病的診斷及治療具有重要意義。