rhBNP 聯(lián)合地爾硫卓治療對急性心肌梗死合并心力衰竭患者心率變異性及住院期間MACE 發(fā)生率的影響

李燕，王琰淏，周曉鐸，李綱，張松雨，陳珂

（1.南陽市中心醫(yī)院,心血管內(nèi)科,河南 南陽 473009；2.河南省人民醫(yī)院,心血管內(nèi)科,河南 鄭州 450003）

隨著我國人口結構逐漸步入老齡化，心血管疾病的發(fā)生率也呈上升趨勢。急性心肌梗死是冠狀動脈急性、持續(xù)性缺血缺氧引起的心肌壞死，可并發(fā)心律失常、休克、心力衰竭，常常危及生命[1]。近年來，隨著經(jīng)皮冠狀動脈介入手術（PCI）臨床應用的普及，急性心肌梗死的死亡率已得到有效控制，但心力衰竭的發(fā)生率仍處于較高水平，也是此類患者預后不良的重要影響因素[2]。腦鈉尿肽（BNP）是心肌細胞合成的天然活性激素，當左心室功能障礙時，可快速合成進入血液循環(huán)，以調節(jié)心臟功能，也是心衰的定量標志物[3]。近年來，大量研究表明重組人B型鈉尿肽（rhBNP）可有效逆轉心力衰竭患者血流動力學障礙，具有較高的有效性和安全性[4-5]。地爾硫卓屬于非二氫吡啶類鈣拮抗劑，具有抗心肌缺血、抑制微血管血栓形成、保護血管內(nèi)皮功能等作用，廣泛應用于高血壓、冠心病等疾病[6]。但由于地爾硫卓具有負性肌力、負性頻率作用，該藥是否可應用于心力衰竭患者存在較大爭議，部分研究指出地爾硫卓可抑制交感神經(jīng)興奮，提高迷走神經(jīng)的興奮性，從而有效控制心率，提高心肌細胞電穩(wěn)定性，對于左心室功能損傷不重者可適度應用[7]。基于此，本研究在常規(guī)治療的基礎性上觀察rhBNP 聯(lián)合地爾硫卓對急性心肌梗死合并心力衰竭患者心率變異性（HRV）及住院期間不良心血管事件（MACE）發(fā)生率的影響，以期為此類疾病的臨床用藥提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014 年3 月至2019 年3 月心內(nèi)科接診的急性心肌梗死合并心力衰竭患者182 例，年齡63～80 歲，平均年齡（72.38±8.14）歲；男性97 例，女性85 例。采用簡單數(shù)表法隨機將患者分為對照組和觀察組，每組91 例。對照組患者年齡65～80 歲，平均年齡（71.63±7.59）歲；男48例，女43 例；心力衰竭killip 分級：Ⅱ級42 例，Ⅲ級49 例；術前心肌梗死TIMI 血流分級：0 級63例，1～2 級28 例；術后TIMI 分級：0 級0 例，1 級4例，2 級9 例，3 級78 例。觀察組患者年齡63～80歲，平均年齡（73.45±9.27）歲；男49 例，女42 例；killip 分級：Ⅱ級47 例，Ⅲ級44 例；術前心肌梗死TIMI 血流分級：0 級58 例，1～2 級33 例；術后TIMI 分級：0 級0 例，1 級2 例，2 級13 例，3 級76例。兩組患者人口學及病情資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＜0.05），可進行比較。本研究遵循自愿加入原則，所有觀察對象及家屬均簽署知情同意書，且各項操作已獲得醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 納入標準與排除標準 納入標準：急性心肌梗死的診斷標準參考 《急性心肌梗死診斷和治療指南》[8]；心力衰竭的診斷標準參考《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》[9]，屬于心功能killip 分級標準中的Ⅱ級、Ⅲ級；年齡40～80 歲；均接受經(jīng)皮冠狀動脈介入手術（PCI）；首次急性心肌梗死發(fā)病，且發(fā)病時間低于24 h；積極配合治療，服藥依從性高。排除標準：收縮壓＜90 mmHg；心源性休克、血容量不足或任何其他禁忌給予血管擴張劑者；嚴重肝、腎功能障礙；合并心肌梗死機械性并發(fā)癥；研究藥物過敏者；自主神經(jīng)功能紊亂者或近期服用影響自主神經(jīng)功能的藥物。

1.3 治療方法 兩組患者入院后給予吸氧、心電監(jiān)測、抗凝等基礎治療，以改善患者血壓、心功能情況。PCI 術后對照組參照《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》進行常規(guī)治療，觀察組在對照組基礎上給予rhBNP 聯(lián)合地爾硫卓治療，3 min 內(nèi)靜脈推注凍干rhBNP（商品名：新活素，程度迪康生物制藥有限公司，國藥準字S20050033）1.5 μg/kg，后以0.0075 μg/kg/min 的速率靜脈滴注24 h，連用7 d；同時口服鹽酸地爾硫卓片（商品名：合心爽，天津田邊制藥有限公司，國藥準字H12020126）30 mg/次，3 次/d，連用7 d。

1.4 觀察指標 （1）臨床療效[10]，心功能提高為Ⅰ級，且臨床癥狀顯著改善為顯著有效；心功能提高但未至Ⅰ級，臨床癥狀有所改善為有效；心功能無改善，且臨床癥狀無改善為無效；心功能和臨床癥狀惡化為惡化，總治療有效率=（顯著有效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）心功能指標，治療前后行超聲心動圖檢測，記錄患者左室射血分數(shù)（LVEF）、左室舒張末期容積（LVEDV）及左室收縮末期容積（LVESV）。（3）HRV 指標，治療前后進行24 h 動態(tài)心電圖檢測，分析患者平均正常RR 間期標準差 （SDNN）、正常RR 間期平均值的標準差（SDANN）、相鄰RR 間期差值的均方根（RMSSD）及相鄰RR 間期差值>50 ms 的百分數(shù)（PNN50）。（4）相關實驗室指標，治療前后采集患者空腹狀態(tài)下靜脈血5 mL，分離上層血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測血清N 末端B 型鈉尿肽前體（NTproBNP）水平，采用全自動生化分析儀檢測血清超敏C 反應蛋白（hs-CRP）、肌酐（Cr）水平。（5）住院期間記錄患者不良反應情況，并計算患者不良心血管事件（MACE）發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計學方法 經(jīng)雙人雙次法錄入研究數(shù)據(jù)，選取軟件SPSS 18.0 進行統(tǒng)計學處理，正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，兩兩均數(shù)比較采用t 檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效的比較 觀察組總治療有效率明顯高于對照組（P<0.05），見表1。

表1 臨床療效的比較[n（%）]

2.2 心功能指標的比較 治療前，兩組患者心功能指標比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后，患者LVEF 均高于同組治療前，LVEDV 和LVESV 均低于同組治療前，且觀察組LVEF 高于對照組，LVEDV 和LVESV 低于對照組（P<0.05），見表2。

表2 心功能指標的比較

2.3 HRV 指標的比較 治療前，兩組患者HRV 指標比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后，對照組SDNN、SDANN、RMSSD 及PNN50 較治療前均有所提高，僅SDNN 和PNN50 治療前后比較有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；觀察組治療后上述指標均明顯高于治療前，且高于對照組（P<0.05），見表3。

表3 HRV 指標的比較

2.4 相關實驗室指標的比較 治療前，兩組患者外周血NT-proBNP、hs-CRP 及Cr 水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后，上述指標均低于同組治療前，且觀察組NT-proBNP、hs-CRP 及Cr 水平低于對照組（P<0.05），見表4。

表4 相關實驗室指標的比較

2.5 不良反應和MACE 發(fā)生情況的比較 治療期間，兩組患者均未出現(xiàn)明顯不良反應，觀察組患者初始用藥階段均出現(xiàn)不同程度的血壓下降情況，但調整用藥速度后恢復正常。住院期間，觀察組MACE 發(fā)生率明顯低于對照組（P<0.05），見表5。

表5 住院期間MACE 發(fā)生情況的比較n（%）

3 討論

心力衰竭是急性心肌梗死嚴重的并發(fā)癥之一，臨床常規(guī)治療藥物包括擴張血管、抗凝、利尿等，達到早期改善患者體內(nèi)血流動力學狀況的目的，但如若無法有效抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活，通常療效不佳[11]。目前，聯(lián)合用藥和綜合治療理念已廣泛應用于臨床，有助于提高治療效果、改善患者預后。地爾硫卓作為非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，可有效控制心率，預防和解除冠狀動脈痙攣，對心臟和血管均有明顯的保護作用[12]。但臨床醫(yī)師對于地爾硫卓的認識不足，導致其選擇率較低。本研究應用rhBNP聯(lián)合地爾硫卓治療急性心肌梗死合并心力衰竭患者，獲得較好的臨床療效和安全性。

本研究中，兩組患者治療后LVEF 升高，LVEDV 和LVESV 降低，且觀察組改善程度高于對照組，提示rhBNP 聯(lián)合地爾硫卓可有效改善患者心功能，提高其心搏量，可能是地爾硫卓可抑制細胞內(nèi)鈣離子，松弛血管平滑肌，減輕心臟負荷[13]。NT-proBNP 是BNP 的分裂后無活性的N-末端片段，可反映短期內(nèi)新合成BNP 的水平，而且相較于BNP，其半衰期更長、更穩(wěn)定[14]。hs-CRP 是重要的炎性指標，急性心肌梗死后會引發(fā)炎癥反應，貫穿整個急性心肌梗死并發(fā)心力衰竭的病理過程[15]。因此，NT-proBNP、hs-CRP 指標常作為心力衰竭診斷和評估工具。本研究結果顯示，rhBNP 聯(lián)合地爾硫卓可明顯降低患者NT-proBNP、hs-CRP 水平。急性心肌梗死并發(fā)心力衰竭后機體介導神經(jīng)體液調節(jié)，減少外周血流以維持心腦血液供應，機體腎臟無氧代謝增多，患者多表現(xiàn)為少尿、無尿[16]。應用rhBNP 聯(lián)合地爾硫卓治療后，患者Cr 水平降低，可能是rhBNP 增加腎臟灌注，促進排鈉利尿，改善腎功能情況[17]。

當心肌梗死面積超過25%時可能發(fā)生心力衰竭，進一步加重心肌缺血損傷，引起迷走神經(jīng)功能降低，而交感神經(jīng)活性增強，心臟電生理紊亂極易導致心律失常甚至猝死[18]。HRV 是指逐次心跳周期的變化情況，可反映機體自主神經(jīng)功能狀態(tài)，預測患者MACE 的發(fā)生，其中SDNN、SDANN 是交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)總張力的評價指標，RMSSD 與PNN50 是迷走神經(jīng)張力評價指標[19]。急性心肌梗死患者HRV 表現(xiàn)為降低，隨后呈恢復狀態(tài)，但僅可恢復至正常的1/2 或2/3[20]。本研究結果表明，rhBNP聯(lián)合地爾硫卓可加速患者HRV 的恢復，并降低MACE 的發(fā)生率。本次研究中，地爾硫卓降低后負荷作用大于其負性肌力作用，適用于急性期謹慎用量以改善患者預后，但是否適用于合并嚴重心力衰竭患者還有待繼續(xù)研究。另外，本研究觀察樣本較少，屬于單中心研究，且未對患者進行長期隨訪，后期還需要努力完善。

綜上所述，rhBNP 聯(lián)合地爾硫卓能有效改善急性心肌梗死合并心力衰竭患者心功能，提高HRV，降低MACE 發(fā)生率，安全性高。