異甘草酸鎂預防胃癌化療藥物致肝損傷的效果及對其藥物成本—效果分析

王坤玲 李昕璐 宋來新 萬 敏

1 湖北省武漢市東西湖區人民醫院藥劑科 430041; 2 江漢大學醫學院

胃癌具有發病率高、死亡率高的特點,其在我國腫瘤死亡率中居第二位。臨床多以化療為主,可通過有效遏制腫瘤細胞繁殖,延緩疾病進展。但因化療藥物主要經肝臟代謝,長期治療易對肝臟組織造成損傷,增加藥物性肝損傷(DILI)發生風險,加重患者病情,影響最終化療效果[1]。文獻報道[2],預防性使用保肝藥物可有效降低DILI發生率。復方甘草酸單銨S是一種調節肝臟固醇代謝酶類復方制劑,多烯磷脂酰膽堿屬于穩定肝細胞膜類鞏固藥,異甘草酸鎂則是一類甘草酸類抗炎護肝藥,這3類藥物機制各有不同,故在肝損傷預防方面效果不盡相同,而治療費用也有所差異[3]。基于此,本研究將通過預防性使用復方甘草酸單銨S、多烯磷脂酰膽堿、異甘草酸鎂和未預防性使用保肝藥進行預防效果及成本—效果分析,以期為臨床提供合理的用藥指導。

1 資料與方法

1.1 一般資料 經醫院倫理委員會批準,回顧性收集我院2020年2月—2022年3月期間就診的124例胃癌化療后藥物性肝損傷(DILI)住院患者的病歷。納入標準:(1)符合胃癌的診斷標準[4],且經化療后伴有藥物性肝損傷[5];(2)用藥后發生肝功能異常時間在3個月以下;(3)均為首次發病;(4)化療前肝功能正常。排除標準:(1)對本研究所用藥物過敏;(2)伴有病毒性、酒精性肝炎;(3)合并嚴重全身感染;(4)臨床資料不全。按照治療方法的不同將其分為A組、B組、C組和D組,每組31例。A組男15例,女16例;年齡39～57歲,平均年齡(48.27±5.32)歲;體質量指數(BMI)20～22;平均BMI 21.34±0.16;合并癥:糖尿病15例,高血壓16例,心血管疾病5例。B組男14例,女17例;年齡38～58歲,平均年齡(48.36±5.27)歲;BMI 20～22;平均BMI 21.41±0.14;合并癥:糖尿病16例,高血壓14例,心血管疾病7例。C組男16例,女15例;年齡37～58歲,平均年齡(48.42±5.24)歲;BMI 20～22;平均BMI 21.37±0.20;合并癥:糖尿病17例,高血壓13例,心血管疾病6例。D組男13例,女18例;年齡38～59歲,平均年齡(48.52±5.16)歲;BMI 20～22;平均BMI 21.431±0.16;合并癥:糖尿病15例,高血壓18例,心血管疾病6例。4組患者上述資料對比無統計學差異(P>0.05),具有可比性。

1.2 方法 A組預防性使用異甘草酸鎂(正大天晴藥業,國藥準字H20051942,規格10ml∶50mg,單價30.56元)治療,化療第1天,將其與250ml 5%葡萄糖溶液稀釋后行靜脈滴注,1次/d,100mg/次。B組預防性使用復方甘草酸單銨S(海南衛康制藥,國藥準字H20050625,規格80mg/支,單價17.56元)治療,1次/d,160mg/次,其余同A組。C組預防性使用多烯磷脂酰膽堿(成都天臺山制藥 ,國藥準字H20057684,規格5ml∶232.5mg,單價19.18元)治療,1次/d,465mg/次,其余同A組。D組未預防性使用保肝藥。化療前未預防性進行保肝用藥,待化療過程中出現DILI再根據患者病情進行保肝藥物治療。4組均持續治療7d。

1.3 觀察指標 (1)預防效果[6]:治療7d后,DILI程度為0度,沒有必要推遲化療周期或減少化療藥物量為顯效;DILI程度為Ⅰ度,化療周期、藥物無須推遲、減量為有效;DILI程度≥Ⅱ度,需延遲化療周期或減少化療藥物用量為無效。總有效率=(顯效+有效)例數/總例數×100%。(2)人均成本測算:治療結束7d后,收集并統計4組住院患者藥品費用、化驗費用、住院費用。藥品費用:預防性保肝藥物及化療間DILI患者添加的其他保肝藥物費用(A、B、C組);或在化療期間未預防性使用保肝藥物的情況下出現DILI而使用的治療性保肝藥物成本(D組)。化驗費用:化療期間進行的血常規、尿便常規、肝腎功能、心電圖等基礎檢查費用。住院費用:床位、護理、診療費用。(3)成本—效果分析:成本—效果比(C/E)是由成本效益比表示的效應所需的凈成本,主要反映成本與效果的最佳結合位點,其通常用C/E和增量成本—效果比(ΔC/ΔE)表示:C/E比:1個單位治療效果的成本所需,C/E越小表示成本越少,但不一定最具優勢。ΔC/ΔE:成本增加與效果增加不成正比時,以最低成本藥物為參照,計算增加1個療效單位的額外增加成本,值越低表示每單位效果增加后的花費越少,則表明方案具有優勢。ΔC/ΔE=(C其他-C參照)/(E其他-E參照)。

2 結果

2.1 預防效果 A組總有效率高于B組、C組、D組(P<0.05),見表1。

表1 4組預防效果對比[n(%)]

2.2 人均成本測算 A組總費用高于B組、C組,低于D組(P<0.05),見表2。

表2 4組人均成本測算對比元)

2.3 成本—效果分析 A組C/E低于B組、C組、D組;結合最小成本,使用成本—效果分析法分析,A組ΔC/ΔE高于C組、D組,可見A組更經濟,見表3。

表3 4組成本—效果分析對比

3 討論

隨著飲食結構的不斷改變,胃癌發病率、死亡率逐漸呈上升趨勢。化療仍是目前治療胃癌的主要手段,但肝臟是藥物聚集、代謝產物的重要器官,化療期間長期對其肝臟進行作用,易增加肝臟毒性,致使患者在化療過程中產生DILI等不良反應,延長化療時間,延緩康復進程[7]。鑒于化療藥物的肝毒性,臨床常采用藥物進行預防性護肝治療。復方甘草酸單、多烯磷脂酰膽堿、異甘草酸鎂是臨床常用保肝治療方案,其3種藥物在肺癌、慢性乙型肝炎等疾病中均具有良好的保肝效果,但因其藥理機制各不相同,故預防效果及藥物成本存在一定差異,而目前關于其對預防胃癌化療藥物所致的DILI的療效及成本效果分析報道較少[8]。對此,本文中根據成本—效果法分析復方甘草酸單、多烯磷脂酰膽堿、異甘草酸鎂和未預防性使用保肝藥的效果研究值得探討。

本文結果顯示,在預防效果中,A、B、C組總有效率較高,且以A組預防效果最為明顯,而D組總有效率最低,提示異甘草酸鎂具有良好的DILI預防效果。可能的原因是:復方甘草酸單銨S含有的18-β甘草酸單銨具有明顯的肝細胞保護作用,其經靜脈滴注后可通過與類固醇激素相結合以抑制肥大細胞釋放組胺,繼而減輕肝損傷。多烯磷脂酰膽堿是一種具有與內源性磷脂化學結構一致的細胞膜修復類護肝藥,其廣泛適用于各種肝病,經靜脈滴注進入肝臟后主要通過完整的分子形式與生物膜相結合,以對其受損肝細胞膜進行修復[9]。但上述兩種藥物與體內代謝較為緩慢,長期應用易大量蓄積于體內造成其他靶器官受損,致使不良反應增加,影響最終療效[10]。未預防性使用保肝藥則因其未進行預見性防護,故DILI預防效果不佳。而異甘草酸鎂作為第四代甘草酸制劑,其由α異構體和鎂離子結合而成的18α-GL立體異構體鎂鹽具有其他藥物無可比擬的抗炎及減毒、增效作用,其起效迅速,半衰期長,不僅可有效增強肝臟抗毒性,促進肝細胞穩定,還可減少化療藥物在患者體內蓄積,保護肝細胞膜免受侵襲損傷[11]。故異甘草酸鎂預防效果最好。同時本研究藥物成本的結果中顯示,D組成本最高,A、B、C組成本相當,但A組相對較高,提示異甘草酸鎂會增加醫療費用。其原因可能是:異甘草酸鎂藥物單價較高,故增加整體藥品費用,但因其預防效果明顯,并未增加其他相關治療費用,故住院費用、總費用未出現大幅度增加。此外本研究結果顯示,A組C/E低于B、C、D組,ΔC/ΔE高于C、D組,提示異甘草酸鎂具有良好的經濟效應。其原因可能與預防總有效率高,單個療效單位的額外增加成本較低有關,故效果增加后的醫療花費較少,成本—效果較好,藥物經濟效應高。這與任發燕等人[12]的研究結果相符,支持本研究結果。

綜上所述,異甘草酸鎂在預防胃癌化療藥物致肝損傷方面具有良好的效果,且成本—效果優于復方甘草酸單銨、多烯磷脂酰膽堿和未預防性使用保肝藥,經濟學優勢更明顯。而成本—效果的評定與藥物治療時間有關,而本研究未對患者進行后續隨訪,且樣本量較少,并未對間接成本、隱性成本加以分析,其可能導致結果出現一定偏倚,故下一步研究將在擴大樣本量、延長隨訪時間的基礎上進行多中心研究,以進一步完善研究。