異甘草酸鎂預(yù)防胃癌化療藥物致肝損傷的效果及對其藥物成本—效果分析

王坤玲 李昕璐 宋來新 萬 敏

1 湖北省武漢市東西湖區(qū)人民醫(yī)院藥劑科 430041; 2 江漢大學(xué)醫(yī)學(xué)院

胃癌具有發(fā)病率高、死亡率高的特點(diǎn),其在我國腫瘤死亡率中居第二位。臨床多以化療為主,可通過有效遏制腫瘤細(xì)胞繁殖,延緩疾病進(jìn)展。但因化療藥物主要經(jīng)肝臟代謝,長期治療易對肝臟組織造成損傷,增加藥物性肝損傷(DILI)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),加重患者病情,影響最終化療效果[1]。文獻(xiàn)報(bào)道[2],預(yù)防性使用保肝藥物可有效降低DILI發(fā)生率。復(fù)方甘草酸單銨S是一種調(diào)節(jié)肝臟固醇代謝酶類復(fù)方制劑,多烯磷脂酰膽堿屬于穩(wěn)定肝細(xì)胞膜類鞏固藥,異甘草酸鎂則是一類甘草酸類抗炎護(hù)肝藥,這3類藥物機(jī)制各有不同,故在肝損傷預(yù)防方面效果不盡相同,而治療費(fèi)用也有所差異[3]。基于此,本研究將通過預(yù)防性使用復(fù)方甘草酸單銨S、多烯磷脂酰膽堿、異甘草酸鎂和未預(yù)防性使用保肝藥進(jìn)行預(yù)防效果及成本—效果分析,以期為臨床提供合理的用藥指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),回顧性收集我院2020年2月—2022年3月期間就診的124例胃癌化療后藥物性肝損傷(DILI)住院患者的病歷。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合胃癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4],且經(jīng)化療后伴有藥物性肝損傷[5];(2)用藥后發(fā)生肝功能異常時(shí)間在3個(gè)月以下;(3)均為首次發(fā)病;(4)化療前肝功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)對本研究所用藥物過敏;(2)伴有病毒性、酒精性肝炎;(3)合并嚴(yán)重全身感染;(4)臨床資料不全。按照治療方法的不同將其分為A組、B組、C組和D組,每組31例。A組男15例,女16例;年齡39～57歲,平均年齡(48.27±5.32)歲;體質(zhì)量指數(shù)(BMI)20～22;平均BMI 21.34±0.16;合并癥:糖尿病15例,高血壓16例,心血管疾病5例。B組男14例,女17例;年齡38～58歲,平均年齡(48.36±5.27)歲;BMI 20～22;平均BMI 21.41±0.14;合并癥:糖尿病16例,高血壓14例,心血管疾病7例。C組男16例,女15例;年齡37～58歲,平均年齡(48.42±5.24)歲;BMI 20～22;平均BMI 21.37±0.20;合并癥:糖尿病17例,高血壓13例,心血管疾病6例。D組男13例,女18例;年齡38～59歲,平均年齡(48.52±5.16)歲;BMI 20～22;平均BMI 21.431±0.16;合并癥:糖尿病15例,高血壓18例,心血管疾病6例。4組患者上述資料對比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),具有可比性。

1.2 方法 A組預(yù)防性使用異甘草酸鎂(正大天晴藥業(yè),國藥準(zhǔn)字H20051942,規(guī)格10ml∶50mg,單價(jià)30.56元)治療,化療第1天,將其與250ml 5%葡萄糖溶液稀釋后行靜脈滴注,1次/d,100mg/次。B組預(yù)防性使用復(fù)方甘草酸單銨S(海南衛(wèi)康制藥,國藥準(zhǔn)字H20050625,規(guī)格80mg/支,單價(jià)17.56元)治療,1次/d,160mg/次,其余同A組。C組預(yù)防性使用多烯磷脂酰膽堿(成都天臺(tái)山制藥 ,國藥準(zhǔn)字H20057684,規(guī)格5ml∶232.5mg,單價(jià)19.18元)治療,1次/d,465mg/次,其余同A組。D組未預(yù)防性使用保肝藥。化療前未預(yù)防性進(jìn)行保肝用藥,待化療過程中出現(xiàn)DILI再根據(jù)患者病情進(jìn)行保肝藥物治療。4組均持續(xù)治療7d。

1.3 觀察指標(biāo) (1)預(yù)防效果[6]:治療7d后,DILI程度為0度,沒有必要推遲化療周期或減少化療藥物量為顯效;DILI程度為Ⅰ度,化療周期、藥物無須推遲、減量為有效;DILI程度≥Ⅱ度,需延遲化療周期或減少化療藥物用量為無效。總有效率=(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。(2)人均成本測算:治療結(jié)束7d后,收集并統(tǒng)計(jì)4組住院患者藥品費(fèi)用、化驗(yàn)費(fèi)用、住院費(fèi)用。藥品費(fèi)用:預(yù)防性保肝藥物及化療間DILI患者添加的其他保肝藥物費(fèi)用(A、B、C組);或在化療期間未預(yù)防性使用保肝藥物的情況下出現(xiàn)DILI而使用的治療性保肝藥物成本(D組)。化驗(yàn)費(fèi)用:化療期間進(jìn)行的血常規(guī)、尿便常規(guī)、肝腎功能、心電圖等基礎(chǔ)檢查費(fèi)用。住院費(fèi)用:床位、護(hù)理、診療費(fèi)用。(3)成本—效果分析:成本—效果比(C/E)是由成本效益比表示的效應(yīng)所需的凈成本,主要反映成本與效果的最佳結(jié)合位點(diǎn),其通常用C/E和增量成本—效果比(ΔC/ΔE)表示:C/E比:1個(gè)單位治療效果的成本所需,C/E越小表示成本越少,但不一定最具優(yōu)勢。ΔC/ΔE:成本增加與效果增加不成正比時(shí),以最低成本藥物為參照,計(jì)算增加1個(gè)療效單位的額外增加成本,值越低表示每單位效果增加后的花費(fèi)越少,則表明方案具有優(yōu)勢。ΔC/ΔE=(C其他-C參照)/(E其他-E參照)。

2 結(jié)果

2.1 預(yù)防效果 A組總有效率高于B組、C組、D組(P<0.05),見表1。

表1 4組預(yù)防效果對比[n(%)]

2.2 人均成本測算 A組總費(fèi)用高于B組、C組,低于D組(P<0.05),見表2。

表2 4組人均成本測算對比元)

2.3 成本—效果分析 A組C/E低于B組、C組、D組;結(jié)合最小成本,使用成本—效果分析法分析,A組ΔC/ΔE高于C組、D組,可見A組更經(jīng)濟(jì),見表3。

表3 4組成本—效果分析對比

3 討論

隨著飲食結(jié)構(gòu)的不斷改變,胃癌發(fā)病率、死亡率逐漸呈上升趨勢。化療仍是目前治療胃癌的主要手段,但肝臟是藥物聚集、代謝產(chǎn)物的重要器官,化療期間長期對其肝臟進(jìn)行作用,易增加肝臟毒性,致使患者在化療過程中產(chǎn)生DILI等不良反應(yīng),延長化療時(shí)間,延緩康復(fù)進(jìn)程[7]。鑒于化療藥物的肝毒性,臨床常采用藥物進(jìn)行預(yù)防性護(hù)肝治療。復(fù)方甘草酸單、多烯磷脂酰膽堿、異甘草酸鎂是臨床常用保肝治療方案,其3種藥物在肺癌、慢性乙型肝炎等疾病中均具有良好的保肝效果,但因其藥理機(jī)制各不相同,故預(yù)防效果及藥物成本存在一定差異,而目前關(guān)于其對預(yù)防胃癌化療藥物所致的DILI的療效及成本效果分析報(bào)道較少[8]。對此,本文中根據(jù)成本—效果法分析復(fù)方甘草酸單、多烯磷脂酰膽堿、異甘草酸鎂和未預(yù)防性使用保肝藥的效果研究值得探討。

本文結(jié)果顯示,在預(yù)防效果中,A、B、C組總有效率較高,且以A組預(yù)防效果最為明顯,而D組總有效率最低,提示異甘草酸鎂具有良好的DILI預(yù)防效果。可能的原因是:復(fù)方甘草酸單銨S含有的18-β甘草酸單銨具有明顯的肝細(xì)胞保護(hù)作用,其經(jīng)靜脈滴注后可通過與類固醇激素相結(jié)合以抑制肥大細(xì)胞釋放組胺,繼而減輕肝損傷。多烯磷脂酰膽堿是一種具有與內(nèi)源性磷脂化學(xué)結(jié)構(gòu)一致的細(xì)胞膜修復(fù)類護(hù)肝藥,其廣泛適用于各種肝病,經(jīng)靜脈滴注進(jìn)入肝臟后主要通過完整的分子形式與生物膜相結(jié)合,以對其受損肝細(xì)胞膜進(jìn)行修復(fù)[9]。但上述兩種藥物與體內(nèi)代謝較為緩慢,長期應(yīng)用易大量蓄積于體內(nèi)造成其他靶器官受損,致使不良反應(yīng)增加,影響最終療效[10]。未預(yù)防性使用保肝藥則因其未進(jìn)行預(yù)見性防護(hù),故DILI預(yù)防效果不佳。而異甘草酸鎂作為第四代甘草酸制劑,其由α異構(gòu)體和鎂離子結(jié)合而成的18α-GL立體異構(gòu)體鎂鹽具有其他藥物無可比擬的抗炎及減毒、增效作用,其起效迅速,半衰期長,不僅可有效增強(qiáng)肝臟抗毒性,促進(jìn)肝細(xì)胞穩(wěn)定,還可減少化療藥物在患者體內(nèi)蓄積,保護(hù)肝細(xì)胞膜免受侵襲損傷[11]。故異甘草酸鎂預(yù)防效果最好。同時(shí)本研究藥物成本的結(jié)果中顯示,D組成本最高,A、B、C組成本相當(dāng),但A組相對較高,提示異甘草酸鎂會(huì)增加醫(yī)療費(fèi)用。其原因可能是:異甘草酸鎂藥物單價(jià)較高,故增加整體藥品費(fèi)用,但因其預(yù)防效果明顯,并未增加其他相關(guān)治療費(fèi)用,故住院費(fèi)用、總費(fèi)用未出現(xiàn)大幅度增加。此外本研究結(jié)果顯示,A組C/E低于B、C、D組,ΔC/ΔE高于C、D組,提示異甘草酸鎂具有良好的經(jīng)濟(jì)效應(yīng)。其原因可能與預(yù)防總有效率高,單個(gè)療效單位的額外增加成本較低有關(guān),故效果增加后的醫(yī)療花費(fèi)較少,成本—效果較好,藥物經(jīng)濟(jì)效應(yīng)高。這與任發(fā)燕等人[12]的研究結(jié)果相符,支持本研究結(jié)果。

綜上所述,異甘草酸鎂在預(yù)防胃癌化療藥物致肝損傷方面具有良好的效果,且成本—效果優(yōu)于復(fù)方甘草酸單銨、多烯磷脂酰膽堿和未預(yù)防性使用保肝藥,經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢更明顯。而成本—效果的評定與藥物治療時(shí)間有關(guān),而本研究未對患者進(jìn)行后續(xù)隨訪,且樣本量較少,并未對間接成本、隱性成本加以分析,其可能導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)一定偏倚,故下一步研究將在擴(kuò)大樣本量、延長隨訪時(shí)間的基礎(chǔ)上進(jìn)行多中心研究,以進(jìn)一步完善研究。