活血化瘀法治療肺惡性腫瘤血瘀狀態的研究進展

陳小春 李志明 江威 （.江西中醫藥大學臨床醫學院 南昌 330004；.江西中醫藥大學附屬醫院 南昌 330006）

肺癌是當今世界上死亡率最高的惡性腫瘤疾病，并且其發病趨勢逐年上升［1］。現如今治療肺癌的方式主要有放化療﹑免疫治療﹑分子靶向治療及手術治療等，其在肺癌前中期的治療上療效顯著，對控制病情進展有著不容忽視的作用。但在肺癌中晚期的治療上，因腫瘤細胞進展及機體功能下降等多重因素影響，西醫治療雖也有一定療效，但因其副作用明顯，如免疫抑制﹑骨髓抑制等對患者生活質量存在極大影響，故一般預后較差。中醫藥副作用小，對治療疾病和改善患者生活質量有其獨特優勢。中醫學認為肺癌與血瘀密切相關，在肺癌的形成過程中，患者極易受血小板聚集﹑活化因子釋放和血液動力學的影響形成血液高凝狀態，導致血瘀證的產生。故臨床常采用活血化瘀法對肺癌血瘀證患者進行治療，現對活血化瘀法治療肺癌血瘀狀態的研究進行綜述。

1 肺惡性腫瘤血瘀狀態的認識及治療

1.1 西醫認識與治療

雖然乳腺癌現在成為世界上發病率最高的疾病，我國肺癌在發病率和死亡率上依舊最高［2］。西醫學認為肺癌的產生與腫瘤微環境有著密不可分的關系，肺癌細胞所具有的高侵襲轉移力是肺癌患者在經過系統治療后失敗，乃至死亡的主要原因，同時其轉移的病理機制極其復雜。研究顯示，肺癌的產生﹑侵襲進展及預后均和血液高凝狀態密切相關［3］。血液高凝狀態是晚期肺癌患者臨床常見的血液狀態變化，其所出現的次數約占所有惡性腫瘤患者的90%。在長期的研究中，目前學者認為血液高凝狀態與血管內皮損傷﹑腫瘤血管的生成﹑促凝物質釋放﹑腫瘤細胞的逃逸能力以及人體免疫系統的抵抗因素等密切相關［4］，所以對腫瘤血液高凝狀態的治療是治療肺癌疾病的重要環節。肺癌的血液高凝狀態主要采取的治療和預防措施以抗凝藥物為主，代表藥物如低分子肝素﹑華法林﹑Xa 因子抑制劑等。低分子肝素作為預防和治療腫瘤患者凝血狀態的首選藥物，因其給藥方式主要為皮下注射，這對患者來說并不方便，同時因其對腎功能的影響，一般情況下腎功能衰竭患者不推薦使用。華法林作為口服抗凝藥中的代表性藥物，在療效方面有其一定優勢，同時相比于其他同類藥物，其價格較容易被廣大醫者和患者所接受，但其缺點是見效較慢，并且需要頻繁檢測凝血功能等評估血液狀態，對胃腸道和飲食方面也存在較大影響［5］。介入治療在改善腫瘤患者靜脈血栓狀態方面有其一定優勢，但介入治療會對血管內膜產生一定損傷，支架結構在血管中有導致血栓形成的風險，同時由于靜脈系統血流緩慢的特點，易導致肺栓塞﹑肺水腫和支架移位等，且發生率較高［6］。總之，西醫治療無論是藥物或手術，在對腫瘤患者血液高凝狀態的治療方面雖然有著不可忽視的作用，但是預后方面均存在較為明顯的不足，復發和轉移是影響腫瘤預后情況的最重要標準，現代研究中仍缺乏可靠的臨床理論和藥物治療［7］，所以尋找合適的綜合治療方式十分必要。

1.2 中醫認識與治療

中醫在很早以前就對肺癌有了一定的認識，根據其臨床癥狀等相關因素，有不少類似于肺癌疾病的記載，但在現存的古籍中類似肺癌的病名并未出現。根據肺癌所表現的臨床癥狀，可以將其歸屬于“肺痿”“咳嗽”“肺積”“息賁”等。如《素問·玉機真臟論》言：“大骨枯槁，大肉陷下，胸中氣滿，喘息不便……十日之內死。”［8］《難經·五十六難》載：“肺之積，名曰息賁，在右脅下，覆大如杯。久不已，令人灑淅寒熱，喘咳，發肺壅。”經典中所記載的癥狀與肺癌癥狀有著高度相似性，使得肺癌的理論依據在我國古代得到驗證［9］。在長期臨床實踐中，中醫多對肺癌的證型進行了詳細地區分，歸結了痰瘀互結﹑脾虛痰濕﹑陰虛內熱﹑氣陰兩虛等主要證型。中醫藥治療肺癌常用的方法有活血化瘀﹑化痰祛濕﹑清熱活血解毒﹑扶正固本（補氣﹑滋陰﹑養血等）［10］。中醫學認為，肺癌的病因以“瘀﹑痰﹑虛”為主，病機分為虛實兩端。本病的初期以實證為主，多責之于瘀和痰，可見痰瘀互結﹑氣滯血瘀﹑痰熱瘀阻等證候［11］，而肺癌中晚期因邪氣深入機體致氣血兩傷，臨床多表現為虛證和虛實夾雜，多見氣血兩虛﹑氣虛血瘀等證候。中醫學強調整體觀念，肺癌為人體有形之邪，邪氣與人之氣血相爭，根據《內經》“正氣存內，邪不可干”“邪之所湊，其氣必虛”理論［12］，現代治療方式如手術﹑放療﹑化療等，都會對血管內皮細胞造成損傷，導致瘀血形成［13］。故通過對肺癌臨床癥狀及分型可以發現血瘀貫穿該疾病始終，所以合理地采用活血化瘀治法，是治療肺癌的重點。

2 活血化瘀法治療肺癌的作用機制研究

2.1 活血化瘀類方劑治療肺惡性腫瘤的作用機制

在治療肺癌的長期實踐中，歷代中醫總結出許多行之有效的方劑，瘀血是導致肺癌產生的重要因素，中國古代醫家使用活血化瘀法治療血瘀型疾病效果顯著。

2.1.1 經方 首先在《金匱要略》中記載了桂枝茯苓丸﹑大黃?蟲丸﹑鱉甲煎丸，三方都有活血化瘀功效。所治腫瘤中醫證型，桂枝茯苓丸以氣滯血瘀為主，鱉甲煎丸和大黃?蟲丸以瘀血內結為主，都與“血瘀”有關［14］。大黃?蟲丸治療虛勞干血證患者，因肺癌與虛勞干血證在病因病機以及臨床表現方面具有高度相似性，故治療以大黃?蟲丸化瘀抗癌［15］。桂枝茯苓丸加減運用于手術前后的治療，不僅可有效控制腫瘤病灶，還可預防和減少不適感和提升患者耐受性［16］。鱉甲煎丸的抗肺癌作用機制與增強人體免疫力并誘導細胞凋亡有關，研究發現其可能通過對STAT 信號通路的抑制而發揮作用［17］。《金匱要略》中通過清肺逐瘀方法治療肺癰的千金葦莖湯，經過大量的現代研究發現，其作用機制可能是通過調控多種lncRNA﹑mRNA 和相關信號通路的表達來發揮其抗肺癌的作用［18］。

2.1.2 名方 《醫學衷中參西錄》中記載的活絡效靈丹在抗炎活血方面具有重要作用，其作用機制與緩解血管炎癥和血液高凝狀態有關［19］。清代王清任提出一系列治理血瘀證的方劑，如由桃紅四物湯加減而成的血府逐瘀湯等，對氣滯血瘀癥狀有明顯效果。李潔［20］研究發現，血府逐瘀湯對中晚期非小細胞肺癌患者血液高凝狀態有明顯改善作用，并能減少靜脈血栓栓塞形成的風險。劉春秋等［21］研究發現，血府逐瘀湯能有效降低肺的纖維化，有利于改善患者癥狀。補陽還五湯是治療氣虛血瘀證的經典方劑，鄭清秀等［22］的研究結果表明，補陽還五湯具有改善血液流動和動力狀態﹑抑制血小板聚集﹑抗血栓﹑調節纖維溶解系統平衡的作用，對氣虛血瘀型肺癌患者的癥狀有明顯改善作用。

2.1.3 驗方 現代醫家靈活運用活血類和化瘀類方劑治療肺癌，對現代醫學手術﹑化放療﹑免疫等治療肺癌前后均有不同程度的療效。曹勇采用自擬補腎化瘀解毒方治療肺癌瘀血內結證患者［23］。孫桂枝運用益氣活血法創立蘇芪浸膏治療氣虛血瘀型肺癌患者。孔明等［24］研究發現化瘀抗癌湯對改善肺癌患者腸道功能有一定療效。

2.2 活血化瘀類中藥治療肺惡性腫瘤的作用機制

活血化瘀藥物從古至今均運用廣泛，在長期的臨床實踐中，醫家們總結出許多對肺惡性腫瘤治療有著明顯療效的中藥。活血化瘀藥主要分為活血止痛藥﹑活血調經藥﹑活血療傷藥﹑破血消癥藥四類，其中在肺癌中運用比較廣泛的是破血消癥藥和活血止痛藥。

2.2.1 破血消癥藥 運用比較廣泛的是三棱和莪術這組藥對。Dai 等［25］研究發現，三棱和莪術中的生物活性成分與靶蛋白（ALB﹑BCL2L1﹑ESR1﹑HRAS﹑MAP2K1﹑MAPK14﹑SIRT1）具有良好的親和力，對促進肺癌細胞凋亡有重要作用。杜建基于化瘀生新理論，運用三棱﹑莪術治療肺癌患者［26］。在一些動物藥中，水蛭的主要活性成分水蛭素對腫瘤的生長和增殖具有直接抑制作用，能誘導腫瘤細胞凋亡﹑抗凝血和抗血小板聚集［27］。Deng 等［28］研究表明，地龍的提取物能顯著促進腫瘤細胞凋亡，縮小腫瘤體積。

2.2.2 活血療傷藥 大量研究發現，土鱉蟲的提取物對肺癌細胞系列中的A549 細胞增殖的抑制作用明顯，其機制主要是通過抑制血管生成，從而對癌細胞的生長起到抑制作用［27］。壁虎活血通絡的功效顯著，實驗證明壁虎的提取成分能夠抑制血管內皮細胞的增值﹑遷移及腫瘤細胞VEGF 的分泌，其抗腫瘤的作用機制可能是通過抑制腫瘤血管的生成［29］。

2.2.3 活血止痛藥 一些用途廣泛的活血止痛藥對肺癌的治療作用也十分明顯。郭秀偉等［30］的研究提示，川芎對肺癌干細胞具有一定的抑制作用。乳香﹑沒藥作為一組常見藥對，活血止痛效果顯著，國醫大師熊繼柏用其治療肺癌所致的胸痛［31］。乳香中的11-羰基-β-乳香酸能顯著抑制肺癌細胞A549 和H446 的黏附遷移能力以及體外侵襲能力［32］，沒藥中的Z-沒藥甾酮對肺癌細胞的活性有一定的抑制作用［33］。五靈脂為中醫常用的一類活血止痛藥物，李婭琦［34］通過實驗驗證發現，五靈脂具有顯著抗凝作用。

2.2.4 活血調經藥 活血調經藥在肺癌的治療中也占據著極為重要的地位，其中丹參的提取物丹參酮ⅡA對非小細胞肺癌中的A549細胞的體外增殖﹑遷移和侵襲能力有明顯的抑制作用［35］。紅花﹑桃仁為活血調經的常用藥，紅花的有效成分紅花多糖能明顯抑制肺癌細胞的轉移和增殖［36-37］，桃仁對誘導肺腺癌A549 細胞的凋亡有促進作用［38］。益母草對血瘀型水腫有著不錯的療效，其活性成分對肺癌細胞增殖有選擇性抑制作用［39］。雞血藤為活血補血之要藥，其中的黃酮類有效成分能誘導人非小細胞肺癌A549 細胞發生凋亡［40］。

3 結語與展望

眾多活血化瘀中藥通過不同的機制治療肺癌，再通過中醫的辨證施治與整體觀念形成一系列以活血化瘀立法的經典有效方劑，共同促進對肺癌的治療。活血化瘀法通過對肺癌強大的干預能力，形成醫學治療體系中不可或缺的一種方法，在現代醫學中更是被廣大醫療工作者使用和研究。但是有研究發現，活血化瘀類中藥在抑制肺癌細胞增殖的同時還存在著促進腫瘤轉移的作用［41］。筆者認為這并不矛盾，使用活血化瘀法治療肺癌是有針對性的治療，只有符合中醫辨證的血瘀證和對肺癌患者整體施治，選擇合理的治療方法和藥物用量才能達到最大限度地治療肺癌的目的。現代研究中多分析活血化瘀中藥單味藥成分用于治療肺癌，這對于現代醫學來說是一種行之有效的方式。雖然活血化瘀單味藥的提取物對肺癌細胞有明顯的抑制作用，但同時對腫瘤細胞的脫落逃逸也存在相關性。單味活血藥治療肺癌并不符合中醫整體思維及辨證論治思想，中醫所強調的配伍及制衡在運用活血化瘀法治療癌癥類疾病中尤為關鍵。但如何在中醫整體理論的基礎上，通過現代研究方式形成活血化瘀法在肺癌全程的綜合治療模式，還需要進一步探索。