PD-1/PD-L1抑制劑治療肌層浸潤性膀胱癌的研究進展

葉為　臧晉

[ 關鍵詞] 膀胱癌；肌層浸潤；細胞程序性死亡分子通路；聯合治療

[ 中圖分類號] R737.14 [ 文獻標識碼] A [ 文章編號] 2095-0616（2023）08-0055-04

膀胱癌（bladder cancer）是一種惡性程度較高的腫瘤，侵襲性強、復發率高[1-2]。每年全球新增確診病例約500 000 例[3]，是十大最常見的惡性腫瘤之一。盡管早期膀胱癌可通過經尿道膀胱腫瘤切除術（transurethral resection of bladder tumor，TURBT）及膀胱內藥物灌注得以康復，但25% 左右的患者在確診時腫瘤已經侵犯肌層，而在肌層浸潤性膀胱癌（muscle invasive bladder cancer，MIBC）患者中，又有近50% 的患者在行膀胱根治性切除術后病情依舊進展為轉移性膀胱癌。自20 世紀80 年代起，以順鉑為基礎的化療藥物被普遍用于無法做根治性手術的晚期膀胱癌的醫治[4]，特別是紫杉醇聯合順鉑加吉西他濱的三聯方案（Cisplatin+Gemcitabine，GC），逐漸成為了一線選擇。然而，對肝腎功能不良的患者而言，鉑類藥物的副作用往往難以耐受。近年來，多種不受患者腎功能限制的免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）逐漸被用于進展期及轉移性膀胱癌的二線甚至一線治療，特別是細胞程序性死亡分子1（programmed cell deathprotein-1，PD-1）/ 細胞程序性死亡分子配體-1（programmed cell death molecule ligand-1，PDL1）抑制劑，被國內外相關研究證實了其安全性和有效性[5-6]。

1 PD-1/PD-L1通路與腫瘤的免疫逃逸

PD-1 又稱CD279 和PDCD1，是一種存在于CD4+T 細胞、CD8+T 細胞、NK 細胞和單核細胞膜上的抑制性受體，其主要配體為PD-L1 和PD-L2，PD-L1 往往在腫瘤細胞特別是高突變負荷的腫瘤細胞表面高度表達[7]，如黑色素瘤（melanoma）、非小細胞肺癌（NSCLC）及膀胱癌等；PD-L2 則大多表達于樹突狀細胞和巨噬細胞表面。PD-1/PD-L1通路的生理意義在于防止免疫過度造成的一系列損害，而在腫瘤免疫的過程中，該通路卻是腫瘤免疫逃逸的重要機制之一。在腫瘤微環境（tumormicroenvironment，TME）中，腫瘤相關CD8+T 細胞以TCR 識別腫瘤表面的MHC Ⅰ類分子，并釋放干擾素（IFN-γ），通過JAK1/2 等通路殺傷腫瘤細胞[8]，但這一進程會刺激腫瘤細胞膜表面的PD-L1 表達上調并與T 細胞表面的PD-1 結合，從而激活PTEN 并抑制下游的PI3K/AKT 信號傳導通路來下調T 細胞存活基因的表達，從而誘導免疫細胞凋亡[9]，最終造成腫瘤免疫逃逸[7-10]。而PD-1/PD-L1 抑制劑的藥理基礎便是通過藥物與相應配體（PD-1 或PD-L1）的結合阻斷這一通路的激活，從而終止負性調控信號，使CD8+T 細胞保持活性，持續殺傷腫瘤細胞。該類藥物中，帕博利珠單抗和阿替利珠單抗在膀胱癌的單藥治療中初步結果良好，目前正逐漸被批準用于不適合鉑類化療患者的一線治療。

2 PD-1/PD-L1抑制劑的局限性

盡管PD-1/PD-L1 抑制劑展現了良好的治療前景，但接受單藥治療的腫瘤患者總體客觀緩解率（ORR）僅有10% ～ 40%，甚至可能導致癌癥快速進展，稱為高進行性疾病（HPD）[10]。此外，也有相當多的患者在初次應用PD-1/PD-L1 抑制劑后出現了耐藥性，導致治療無反應，其原因主要在于腫瘤的先天性和獲得性抵抗。

2.1 腫瘤的先天性抵抗

膀胱癌是一種高突變腫瘤，其中EGFR、ALK突變者對PD-1 治療無反應，干擾素受體突變者則表現為JAK1/2 通路受阻，趨化因子產生減少，相應的T 細胞募集也減少，削弱了腫瘤免疫[11]。

大量的臨床研究表明[7，12-13]，各種因素導致的T 細胞不可逆耗竭同樣是腫瘤耐藥機制之一。在腫瘤免疫的過程中，T 細胞長期暴露于大量炎癥因子浸潤的TME 中，這些因子在誘導腫瘤細胞侵襲與轉移的過程中起著重要作用，特別是其中的干擾素和腫瘤壞死因子（TNF）在殺滅腫瘤細胞的同時，也會促進PD-L1 的上調，產生免疫抑制作用。另外，各種因素誘導生成的調節性T 細胞（Treg）、骨髓來源的抑制性細胞（MDSC）以及腫瘤相關巨噬細胞（TAM）等抑制細胞均可通過募集抑制因子（如VEGF、TOX 等）加速T 細胞耗竭。

部分膀胱癌細胞中，其位于MHC Ⅰ上的B2M發生突變[7]，導致MHC 折疊并運送到細胞表面的過程出現阻礙[14]，從而無法誘導腫瘤免疫，這也可能是MIBC 的先天性耐藥機制之一。

2.2 腫瘤的獲得性抵抗

應用PD-1/PD-L1 抑制劑初次治療時，藥物在誘導T 細胞活化殺傷腫瘤細胞的同時，也在誘導腫瘤亞克隆免疫編輯。在選擇壓力之下，對某類藥物耐受的腫瘤細胞幸存并持續生長，而這些腫瘤細胞往往缺乏免疫治療所必需的抗原表位，從而逃過免疫監視。

腫瘤與免疫細胞共同作用的補償抑制信號（compensatory inhibitory signaling） 同樣會造成MIBC 的獲得性耐藥，PD-1/PD-L1 抑制劑僅阻斷了許多免疫檢查點之一，腫瘤細胞依然可以產生其他不依賴PD-1/PD-L1 的抑制受體，如TIM3、CD73等，誘導T 細胞凋亡。

3 PD-1/PD-L1抑制劑與其他治療方案的聯合應用

針對單用PD-1/PD-L1 抑制劑存在的問題，目前主流的解決方案是將該藥物與其他治療方案聯合使用[15]：①與放化療聯用，利用放化療破壞腫瘤細胞，促使大量腫瘤抗原被提呈，增加TME募集T 細胞的能力；②與其他免疫抑制劑，特別是細胞毒性T 細胞相關抗原-4（CTLA-4）抑制劑聯用，通過作用于不同的靶點，改善TME，從而增強藥物的殺腫瘤效應；③與抗體藥物偶聯物（ADC）聯用，同樣能通過增強抗原提呈作用促進T 細胞活化。

3.1 免疫聯合傳統化療

傳統的放化療亦可用于協同免疫治療。一項回顧性分析[16] 選擇了14 例接受免疫治療的轉移性膀胱癌患者作為研究對象，其治療方案均為靜注PD-1 抑制劑（信迪利單抗200 mg、特瑞普利單抗240 mg、替雷利珠單抗200 mg）每3 周1 次，聯合GC 方案或在順鉑不耐受時聯合吉西他濱+ 卡鉑或白蛋白紫杉醇+ 卡鉑，分析其客觀緩解率、無進展生存期及不良反應。最終結果顯示：14 例患者中位年齡為64（46.0 ～ 82.0）歲，客觀緩解率為57.14%（8/14），疾病控制率為92.86%（13/14）。這一研究結論提示，化療聯合PD-1 抑制劑治療轉移性膀胱癌有較高的緩解率，且不良反應大多可耐受，為臨床抉擇提供參考[16]。

3.2 免疫聯合免疫治療

PD-1/PD-L1 藥物聯合CTLA-4 抑制劑[12] 也是一種可行的選擇，CTLA-4 在活化T 細胞的蛋白受體中廣泛表達，并可以通過PI3K 途徑抑制PD-1通路，臨床上常用的CTLA-4 抑制劑有伊匹單抗（Ipilimumab）和替西木單抗（Tremlimumab）等。DANUBE 是一項隨機對照的三期臨床試驗[17]，其研究對象為未經治療的局部進展性或轉移性尿路上皮癌患者，2015 年11 月24 日至2017 年3 月21 日，研究者將1032 例患者隨機分為三組，分別接受Durvalumab、Durvalumab+Tremelimumab 及化療。治療劑量均為臨床二期推薦劑量（RP2D）。截至2020 年1 月27 日，Durvalumab+Tremelimumab 組的中位總生存期為15.1 個月，而化療組為12.1 個月。Durvalumab+Tremelimumab 組有5% 患者出現中性粒細胞減少，化療組則有60% 患者出現中性粒細胞減少。該研究結果表明，Durvalumab+Tremelimumab 聯合用藥相對于常規化療可顯著降低中性粒細胞減少這一最常見免疫相關不良反應的發生率（5% vs. 60%），但其作為一線療法時，仍需進一步測試以確定患者是否真正從免疫治療中受益。

3.3 抗體藥物偶聯物聯合鉑類及免疫治療

恩諾單抗（Enfortumab vedotin，EV）[18] 是首個被FDA 批準用于尿路上皮癌患者的抗體藥物偶聯物（ADC）[19]，其靶點Nectin-4 在尿路上皮癌中高度表達，因此EV 可用于局部進展或轉移性尿路上皮癌患者的治療[20]。

EV-201 試驗是一項全球性單臂Ⅱ期臨床試驗[21]，主要研究EV 在既往應用過順鉑化療或PD-1/PD-L1 治療患者中的療效及安全性，該試驗選擇125 例轉移性尿路上皮癌患者，給予EV 治療，中位隨訪時間10.2 個月。最終結果顯示：客觀緩解率為44%（95%CI：35.1% ～ 53.2%），且無論患者對于PD-1/PD-L1 治療反應如何，在應用EV 后均取得相似的有效率。最常見的與治療相關的不良事件是乏力（50%）、任何周圍神經病變（50%）、脫發（49%）、皮疹（48%）、食欲下降（44%）和姿勢障礙（40%）。必須指出的是，相對于單用ICI 類藥物，聯合用藥可能導致免疫相關不良反應（irAEs）的發生率增加[22]。irAEs 具有發生時機隨機、目標器官廣泛、嚴重程度不一等多種特點，除了在護理過程中的早發現和應用糖皮質激素干預外，根據病情及時調整藥物的用法用量更是一種從源頭上減少irAEs 發生率的有效方式[23]，但由于目前相關方面的試驗開展較少，尚需更多的國內外臨床研究支持。

4 結語

綜上所述，目前限制PD-1/PD-L1 抑制劑進一步在MIBC 中應用的主要原因在于單用有效率低[24]；因此聯合治療是PD-1/PD-L1 藥物應用的主流趨勢[13]，特別是聯用EV 等抗體藥物偶聯物。然而聯合用藥會增加irAEs 的發生率，其高昂的費用也決定了在一段時期內，該藥物相對于傳統化療缺乏足夠的成本經濟優勢[25]。2020 年12 月，國家醫保局經過一系列談判，將卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗、信迪利單抗、特瑞普利單抗共4 種PD-1/PD-L1 抑制劑納入醫保乙類藥物，總體治療費用將降至原先的33%。這一結果給許多患者帶來了福音，預示著PD-1/PD-L1 藥物有望成為MIBC 未來治療方案的主要選擇之一。