神經白塞氏病1 例臨床報道并文獻回顧

趙見文　王傳尊　單婷

[ 關鍵詞] 神經白塞氏病；白塞氏病；血管炎；臨床報道；文獻回顧

[ 中圖分類號] R597.9；R747.9 [ 文獻標識碼] A [ 文章編號] 2095-0616（2023）08-0179-04

白塞氏病（Behcet’s disease，BD），又稱為白塞氏綜合征（Behcet’s syndrome，BS），是一種病因未明的以細小血管炎為病理基礎的慢性、復發性、全身性、免疫性疾病。BD 在臨床上往往以復發性口腔潰瘍、生殖器潰瘍、眼色素膜炎和皮膚病變最為多見，但也可出現全身多個系統或多個臟器受累。在臨床上當BD 出現神經系統病變時，則稱為神經白塞氏病（neuro-Behcet disease，NBD），可發生于5% ～ 30% 的BD 患者[1-2]。NBD 是BD 較為少見且最為嚴重的表現形式之一，由于病情復雜多變臨床癥狀各異，且缺乏特異性實驗室指標及相關輔助檢查，容易導致醫生漏診或誤診，需提高警惕[3]。現將河北省滄州中西醫結合醫院（我院）收治的1 例以認知功能障礙及神經功能缺損為主要臨床表現的實質型NBD 患者，現報道如下，并對相關文獻進行回顧，以期為臨床診斷及治療提供參考。

1 臨床資料

患者嚴某某，女性，72 歲，農民，右利手；主因“頭暈、乏力6 d，加重伴發熱1 d。”于2022 年11 月17 日就診于我院急診并住院治療。

患者于6d前無明顯誘因突然出現頭暈，伴走路不穩，有失衡感，自覺雙下肢乏力，出現跌倒兩次，站起后可繼續正常活動，無明顯肢體麻木及運動麻痹癥狀，未予診治。1 d 前患者頭暈較前加重，雙下肢乏力感明顯，反復跌倒數次，于夜間出現畏寒及體溫升高，偶有咳嗽，無鼻塞流涕、無咽干咽痛、無心悸胸痛、無關節酸痛、無惡心嘔吐、無腹脹腹痛。遂來診，急診以“發熱待查”收入呼吸科病房。住院后完善相關檢查，胸部CT 及頭顱CT 提示：雙側基底節區腔隙性梗塞灶；主動脈弓左前方囊性灶；老年性腦改變；雙肺炎癥；脂肪肝；腰1 椎體術后改變。予以靜點乳酸環丙沙星氯化鈉注射液、阿莫西林克拉維酸鉀注射液抗感染，吸入用乙酰半胱氨酸霧化化痰以及對癥等處理，期間仍有發熱，體溫最高達39.2℃，予以氨林巴比妥肌肉注射后體溫降至37℃。住院后次日因患者仍存在明顯頭暈，嗜睡，精神萎靡、淡漠，反應遲鈍，請神經內科會診完善頭部核磁影像學檢查后，轉至神經內科病房。轉至神經內科后患者神志欠清，精神狀態較差，反應遲鈍、言語不利、含糊不清，表述完整語句存在困難，訴頭暈，有昏沉不適、頭腦不清亮，四肢活動力量差，不能下地站立及行走，雙手抓握、攥拳費力，執行精細動作時存在困難，存在吞咽困難及飲水嗆咳，進食、睡眠差，小便頻數、困難，大便可。追問病史：既往發現有白塞氏病30 余年，平素口服“醋酸潑尼松片、沙利度胺片”等治療，20 余年前因“眼葡萄膜炎”出現視力明顯下降；既往脊椎退行性疾病病史40 余年；否認有高血壓、糖尿病、冠心病等慢性病史；家族史、個人史、遺傳史等無特殊。內科查體：T：36.5℃，P：65 次/min；R：20 次/min；BP：135/95 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），臥床狀態，查體欠合作。雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音，心率65 次/min，律齊，各瓣膜聽診區未聞及雜音，腹軟，肝脾未及，無明顯壓痛，雙下肢無水腫。神經系統查體：神志清楚，精神萎靡、淡漠，粗測認知功能減退，言語不利，構音欠清，雙眼閉合無力，雙眼視力僅有光感，兩側瞳孔約1.5mm，對光反射消失，雙眼球外展受限，雙側鼻唇溝基本對稱，鼓腮漏氣，伸舌居中。上肢肌力4- 級，下肢肌力3 級，共濟失調檢查無法完成，深、淺感覺及復合覺查體不合作，雙側腱反射活躍，雙側霍夫曼、巴氏征陽性。頸軟無抵抗，克氏征陰性。輔助檢查：①血常規：單核細胞百分比：13.80% ↑，幼稚細胞百分比：1.4% ↑，單核細胞絕對值：0.89×109/L ↑，幼稚細胞絕對值：0.09×109/L ↑，紅細胞計數：3.54×1012/L ↓，平均紅細胞體積：100.3 fL ↑，平均紅細胞血紅蛋白量：34.50 pg ↑，血小板計數：117×109/L ↓，血小板壓積：0.10 ↓，平均血小板體積：8.2 fL ↓，血小板分布寬度：7.4 fL ↓，大型血小板比率：11.3% ↓；凝血功能：D- 二聚體：1.15 mg/L ↑；紅細胞沉降率：37 mm/h；降鈣素原：0.10 ng/ml；生化全項：總蛋白：60.1 g/L ↓，白蛋白（溴甲酚綠法）：35.5 g/L ↓，丙氨酸氨基轉移酶：79 U/L ↑，天冬氨酸氨基轉移酶：51 U/L ↑，堿性磷酸酶：41 U/L ↓，γ- 谷氨酰轉肽酶：57 U/L ↑，總膽汁酸：11.66 μmol/L ↑，乳酸脫氫酶：307 U/L ↑，α- 羥丁酸脫氫酶：199 U/L ↑，腎小球濾過率：80.07×ml/（min·1.73 m 2），鈣：2.15 mmol/L ↓，超敏C 反應蛋白：13.0 mg/L ↑，血清淀粉樣蛋白A：43.6 mg/L ↑；心梗二項：肌紅蛋白：102.5 ng/ml ↑；N 端-B 型鈉尿肽前體：151.3 pg/ml ↑。②影像學相關檢查：心臟彩超：二尖瓣、主動脈瓣、三尖瓣反流，左室舒張功能減低。下肢血管彩超：雙下肢深靜脈未見明顯血栓。顱腦CT：雙側基底節區腔隙性梗塞灶，主動脈弓左前方囊性灶，老年性腦改變。胸部CT：雙肺炎癥。頭MRI 平掃檢查（T1WI、T2WI、FLAIR、DWI）（圖1）：考慮腦干急性腦梗塞。顱內多發缺血灶、腦梗塞；雙側腦白質缺血脫髓鞘改變；老年性腦改變。頭MRI 強化檢查（圖2）：增強掃描時腦橋病灶內可見小囊狀強化，結合病史，考慮神經白塞氏病；左側頂部腦膜瘤；雙側腦白質脫髓鞘病變；老年性腦改變。③腰椎穿刺術腦脊液檢查：腦脊液壓力：140 mmH2O；腦脊液常規：顏色：無色；透明度：透明；潘氏試驗：陰性（-），細胞總數：4×106/L，白細胞：4×106/L，淋巴細胞：100% ↑，紅細胞：0×106/L；腦脊液生化：葡萄糖：3.02 mmol/L，氯：127.1 mmol/L，腦脊液蛋白：0.39 g/L；腦脊液抗酸染色、墨汁染色：陰性；腦脊液一般細菌圖片：未找到細菌；真菌：未見。腦脊液免疫球蛋白：免疫球蛋白A（腦脊液）：6.45 mg/L ↑，免疫球蛋白G（腦脊液）：35.2 mg/L ↑，免疫球蛋白M（腦脊液）：0.631 mg/L。

診治經過：病情分析，患者存在認知功能下降、精神萎靡、嗜睡、淡漠，定位于腦干網狀結構或廣泛大腦皮層。患者存在四肢運動麻痹、腱反射活躍，巴氏征陽性（提示上運動神經元受損），定位于雙側錐體束。患者存在眼球運動障礙、雙眼閉合無力、吞咽困難，考慮顱神經受累。綜上，綜合定位于腦干。定性診斷：腦干病變，為免疫或炎癥性疾病可能，考慮為神經白塞氏病。臨床診斷：神經白塞氏病（實質型）；白塞氏眼病；肺感染；低蛋白血癥；肝功能不全。住院期間給予糖皮質激素[ 注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉1 g/d，連續靜脈注射沖擊治療7 d，隨后改為口服醋酸潑尼松片1 mg/（kg·d），序貫減量]、注射用環磷酰胺抗炎抑制機體免疫反應，給予依達拉奉右莰醇（先必新）清除自由基、抑制炎癥反應、抑制興奮性毒性、實施腦保護等治療，注射用尤瑞克林改善腦血液循環，同時給予阿莫西林鈉克拉維酸鉀注射液以及乳酸環丙沙星注射液抗感染，注射用溴己新化痰，吸入用乙酰半胱氨酸霧與左沙丁胺醇吸入溶液霧化等內科綜合治療。

治療轉歸：經過積極系統性綜合治療，患者病情逐漸好轉，神經功能缺損癥狀減輕。約半月后患者神志清楚，精神狀態良好，認知功能基本恢復正常，四肢活動靈活有力、言語流利，基本可準確對答。吞咽困難減輕，能進食固態食物及半流食，飲水時偶有嗆咳，患者好轉出院。隨訪1 個月，患者病情平穩，無癥狀反復。

2 討論

BD 是一種具有“復發- 緩解”特征的自身免疫性疾病，以血管炎為基本病理表現，可累及全身各大、中、小血管（其中小靜脈最常受累）。BD 于1937 年被一名土耳其醫生首先報道，其在全球范圍的發病情況存在較大地域差異，中東、遠東、地中海地區發病率較高，故又被稱為“絲綢之路病”，具有起病急，易反復發作，治療困難等臨床特點[4-5]。目前有關BD 的病因尚未十分明確，可能與免疫因素、遺傳因素、環境因素、感染因素等存在一定相關性。BD 以反復發作的口腔和生殖器潰瘍、眼炎及皮膚損害為主要臨床表現，還可累及心血管、消化道、呼吸道、泌尿生殖、骨關節、腦神經等多個系統。由于BD 臨床癥狀各異，病情復雜多變，目前尚無診斷“金標準”，極易導致誤診或漏診，提高BD 的早期診斷正確率對于改善患者預后具有重要意義[6]。

NBD 是指BD 發病后伴神經系統病變的臨床類型。NBS 在BS 患者中較為少見，發病時的年齡多為青中年[7]。有研究發現NBD 患者中人類白細胞抗原（HLA）-B51 陽性率較高，提示NBD 發病與該基因表達可能存在一定相關性[8]。NBD 根據累及中樞神經系統或周圍神經系統的不同分為中樞型NBD 與周圍型NBD。中樞型NBD 的發生情況遠高于周圍型NBD，其基本病變是顱內小血管炎[9]。NBD發生中樞神經系統受累時依據損害部位又可分為實質型NBD 和非實質型NBD[10]。實質型NBD 在臨床上通常表現為急性或亞急性起病，病程反復，最常見的病變部位是中線結構，如橋腦、中腦及間腦、基底節、側腦室旁等，該分布可能與中線區域的靜脈引流側支循環較少有關[11]。實質型NBD 在急性期或亞急性期往往以腦實質血管周圍的炎性細胞浸潤為基本病理特征，其中包括有中性粒細胞、淋巴細胞等。實質型NBD 及至晚期，血管周圍的炎性細胞浸潤減少，逐漸出現灶樣壞死、脫髓鞘以及神經膠質增生[12]。實質型NBD 的癥狀表現會因病灶位置不同而有所差異，如腦干受累時可能會出現眼外肌麻痹、顱神經病變、共濟失調或錐體束征，如大腦受累時則可能會出現偏癱、偏身感覺異常、癲癇、構音障礙、認知功能障礙及精神行為異常等。也有少數實質型NBD 其病灶會彌漫性侵襲腦干、大腦或脊髓等，出現多種癥狀組合。在輔助檢查方面，NBD 目前尚未發現特異性實驗室血清學檢查指標，但在疾病活動期可能會出現血沉增快、超敏C反應蛋白水平升高、免疫球蛋白G 和免疫球蛋白M非特異性異常等。對NBD 患者行腰椎穿刺術檢查有助于該病與中樞神經系統的感染性疾病或脫髓鞘性疾病進行鑒別。NBD 在腰椎穿刺術檢查時可發現腦脊液壓力升高，送檢腦脊液檢查可能會出現白細胞升高、蛋白升高等非特異性異常，另外腦脊液中白細胞介素-6、白細胞介素-10 水平升高也對NBD 的診斷有一定提示意義[13]。目前影像學MRI檢查是診斷NBD 組織損害最為敏感的方法。實質型NBD 在影像學上病變位置可在單側或涉及雙側，表現以腦干受累多見，一般累及腦橋、中腦，病灶可向上累及基底節及間腦，錐體束通常也有受累[14]。實質型NBD 的病灶影像學特點，在急性或亞急性期，T1WI 呈等或低信號、T2WI、FLAIR 呈高信號、DWI呈高信號、ADC 上對應部位呈低信號，病灶周圍一般無明顯水腫，增強一般可見強化[15]。實質型NBD 慢性期病灶變小，通常無強化，病灶范圍在MRI 上具有可逆性。非實質型NBD 在影像學MRI 增強掃描時可見有腦膜強化，靜脈造影時可發現血管性顱內靜脈竇血栓形成，也稱為血管性NBD。2018年歐洲風濕病聯盟更新了有關BD 的管理治療意見，其中包括對NBD 的治療建議，但目前仍缺乏針對NBD治療的隨機對照試驗研究數據。針對實質型NBD的基礎治療包括有大劑量糖皮質激素和免疫抑制劑（如嗎替麥考酚酯、環磷酰胺和硫唑嘌呤等）。對于血管性NBS（顱內靜脈竇血栓形成）治療關鍵是早期使用大劑量糖皮質激素抑制血管炎癥反應，隨后逐漸減量，并積極給予短期抗凝治療[16]。

在臨床上部分BD 患者可能會以神經系統表現為首發癥狀，這提示神經科醫師在遇到存在認知功能減退、肢體運動麻痹、言語障礙、共濟失調、頭痛頭暈等癥狀的患者時，需仔細追問病史，積極完善相關檢查，在排除顱內感染、腦血管病、免疫脫髓鞘等疾病后，應警惕NBD 可能。本例患者既往有確切的BD 病史，且既往因白塞氏眼病存在明顯視力下降。患者此次發病后存在明顯的認知功能障礙及神經功能缺損癥狀，提示存在神經系統受累。該患者的頭顱MRI 檢查顯示病灶范圍主要集中于腦干，病灶較為對稱、彌漫，T1WI 呈低信號、T2WI、FLAIR 呈高信號、DWI 呈高信號、相應ADC 值降低，病灶周圍無明顯水腫，各核磁序列的病灶信號呈現情況符合腦實質型NBD 急性期的影像學特點，且在MRI 強化檢查時腦干部位可見環形強化，亦屬于實質型NBD 的特征性影像學表現形式。基于該例患者的臨床表現、影像學檢查等情況，診斷為實質型NBD 較為明確。對于中樞受累的實質型NBD 采用糖皮質激素和傳統免疫抑制劑（可選擇硫唑嘌呤、環磷酰胺、甲氨蝶呤，但需避免使用環孢菌素A）是治療的首選。本例患者采用甲潑尼龍琥珀酸鈉靜脈沖擊治療7 d 后改為醋酸潑尼松片口服并逐漸減量，期間聯合環磷酰胺治療，改善了患者的神經系統癥狀，治療效果較好。