追蹤CA15-3發現低黏附性胃癌1例報告并文獻復習

許逢燕　陳舉海　李佳婧　雷振華　王明棟

[ 關鍵詞] 低黏附性胃癌（PCC-GC）；CA15-3；CA19-9；CA72-4；診斷

[ 中圖分類號] R573.9 [ 文獻標識碼] A [ 文章編號] 2095-0616（2023）08-0186-04

低黏附性胃癌（poorly cohesive cells-gastriccancer，PCC-GC）是臨床上極為罕見的癌癥，屬于胃腺癌的一種，包括印戒細胞癌及其變異類型，雖發病率低，但惡性程度高，一旦發現，多為晚期，預后較差[1-4]。對胃癌的早期篩查尚缺乏特異性及靈敏性均較高的腫瘤標志物，目前主要依靠于一些常規的腫瘤標志物如癌胚抗原（carcino-embryonicantigen，CEA）、糖鏈抗原（carbohydrate antigen，CA）19-9 和CA72-4 等，胃鏡篩查尚未普及，由于胃癌在早期階段常無特異的臨床癥狀，導致病變難以被發現[1]。CA15-3 在臨床上通常作為乳腺癌的診斷標志物，但目前研究發現其與胃癌也存在關系。本研究回顧1 例因發現CA15-3 輕度升高，隨訪2 年，前期一直無CEA、CA19-9 和CA72-4 異常，最終確診PCC-GC 的患者，本文通過復習相關文獻，就PCC-GC 診斷、CA15-3 與PCC-GC 的相關性和胃癌相關腫瘤標志物的新進展進行討論，以期為今后低黏附性胃癌的早期診斷提供線索和思路。

1 病例資料

患者，女性，58 歲，2018 年11 月20 日，患者于體檢時發現CA15-3 輕度升高，具體數值為29.94 U/ml ↑，而此時CEA、CA19-9 和CA72-4 未見異常，行乳腺B 超、鉬靶照相、腹部彩超、胸片及血常規、肝腎功未見異常。2019 年10 月22 日，患者復查CA15-3較前變化不大，具體數值為27.89 U/ml ↑，CEA、CA19-9 和CA72-4 仍未見異常，因CA15-3 無明顯升高趨勢，予定期隨訪。2020 年11 月4 日患者再次復查CA15-3 示26.92 U/ml ↑，CA19-9 升高至71.97 U/ml ↑、CA72-4（14.33 U/ml）和CEA 未見異常。CA15-3 連續2 年呈輕度升高，且CA19-9 逐漸出現升高趨勢，故患者縮短隨訪時間，于2021 年3 月12 日再次復查CA15-3 升高至40.36 U/ml ↑，CA19-9 升高至320.6 U/ml ↑、CA72-4 升高至297.10 U/ml ↑，CEA 仍未見異常。此時，患者為求進一步診治，于我院就診，追問患者消化道癥狀不明顯，偶有反酸、腹脹不適，無腹痛、便血、黑便等不適。個人史、既往史及家族史：無中草藥服用史、無肝炎病史、無胃癌家族史，否認吸煙、飲酒史，余既往史、個人史及家族史無特殊。查體：生命體征平穩，意識清楚，查體合作。心肺查體無特殊。腹膨隆，腹軟，無壓痛、無反跳痛及肌緊張，肝、脾肋下未捫及，肝頸征陰性，莫菲氏征陰性，移動性濁音陽性。入院后患者行全腹部CT 平掃示“1. 胃竇壁增厚，建議CT 增強及胃鏡檢查；2. 膀胱壁增厚，雙側輸尿管及腎盂擴張積水（右側較前加重），建議CTU 檢查；3. 直腸壁增厚，建議腸鏡檢查；4. 腹盆腔滲出、積液；5.L5 椎體新增低密度影，建議腰椎MRI 檢查”。結合患者既往多次查腫瘤標志物升高，腹部CT 提示胃竇壁增厚，故建議患者完善胃鏡回示：“1. 胃角巨大潰瘍，性質？（考慮進展期胃癌，Borrmann Ⅲ型，傾向低分化或印戒細胞癌）；2. 十二指腸降部近端相對狹窄；3. 慢性非萎縮性胃炎；4. 胃潴留”。病理活檢結果示：（胃角潰瘍）腺癌，傾向低黏附性癌（圖1）。隨后完善小腸CTA 血管成像示“1. 疑潰瘍型胃Ca，腹腔- 腹膜后多發淋巴結腫大，多量腹水，局部腹膜可疑結節；2. 慢性膀胱炎？腫瘤不能除外，直腸慢性炎癥？ ；3. 雙腎及輸尿管積水，泌尿系區未見結石，雙側輸尿管下段炎性狹窄？ 4.L5 ～ S1 骨質破壞”。胃腸外科考慮診斷為“潰瘍型胃癌并腹腔- 腹膜后多發淋巴結并腹膜轉移”，病理類型為“腺癌，傾向低黏附性癌”。由于患者胃癌晚期，喪失手術機會，故治療上選擇予紫杉醇PTX 靜脈+ 腹腔化療，同時予卡瑞麗珠單抗免疫治療、口服替吉奧、阿帕替尼等治療，目前患者間斷于我院住院行化療及免疫治療，病情較重。

2 討論

最新數據顯示，我國胃癌發病率及病死率已居惡性腫瘤的第三位，而早期胃癌占比僅約20%，大多數發現時已是進展期，總體5 年生存率不足50%，而PCC-GC 作為胃腺癌的一種，包括印戒細胞癌及其變異類型[1]，美國國家癌癥研究所檢測的數據分析顯示，自1973 年以來，包括PCC-GC 在內的彌漫浸潤型胃癌的發生率呈上升趨勢，從1973 年的每10 萬人0.3 例增加到2000 年的每10 萬人1.8 例，但仍較為罕見的疾病[2]。國際胃癌協會（IGCA）歐洲分會于2017 年對PCC-GC 按照病理重新定義，即只有超過90% 的細胞為印戒細胞（signet ring cell，SRC）的PCC-GC 才應該被歸類為印戒細胞癌，另外兩類為含有SRC 成分的PCC（10%

早期胃癌患者常無特異癥狀，檢出率低，目前指南常規推薦CA72-4、CEA、CA19-9、CA242、CA125、胃蛋白酶原Ⅰ和胃蛋白酶原Ⅱ等腫瘤標志物可用于消化道腫瘤篩查[1]。CA15-3 則常規用于乳腺癌的篩查。本例患者早在兩年前就已出現CA15-3 輕度升高，但常規全身體檢、乳腺B 超及鉬靶照相未見異常，患者未進行胃腸鏡檢查，之后定期隨訪CA15-3 均呈偏高狀態，無明顯升高趨勢，但兩年后逐漸出現CA19-9、CA72-4 和CA24-2等腫瘤標志物進行性升高時，CA15-3 亦較前明顯升高，此時再行胃鏡+ 活檢已顯示為低黏附性胃癌伴全身淋巴結轉移，癌癥已是晚期。CA15-3 在PCC-GC 早期呈輕度升高，在胃癌晚期時呈明顯升高趨勢，早于CEA、CA19-9 和CA72-4 等消化道腫瘤標志物兩年給予警示，假設患者兩年前及時行胃鏡檢查，胃癌很大可能處于早期，積極手術治療或許可延長患者的生命。不禁讓人反思幾個問題：① CA15-3 作為乳腺癌的常規篩查指標，在該患者中是否與低黏附性癌直接相關？② CA15-3在檢測早期PCC-GC 時，是否比CA19-9、CA72-4和CA242 更為敏感？③ CA15-3 是否可用于早期胃癌的篩查？相關文獻報道，CA15-3 是從轉移性乳腺癌中分離出來的一種腫瘤相關性抗原，除乳腺癌外，還存在于其他上皮內腫瘤，自20 世紀80 年代以來，血清CA15-3 被確定為乳腺癌的診斷生物標志物[5]。CA15-3 最初是被兩種單克隆抗體DF3和115D8 同時識別的腫瘤抗原，后續研究表明DF3識別mucin1 的核心蛋白（MUC1 或CD227），而115D8 識別MUC1 上的部分糖鏈，MUC1 作為一種高度糖基化的跨膜蛋白，表達于肺、乳腺、胃、膽囊、淋巴結、結直腸和胰腺上皮細胞的黏膜表面，血清CA153 水平升高，除了由于CA153 清除率降低外，可能還與上皮細胞產物的病理滲漏進入血液循環有關[5]。林納的研究顯示，胃癌患者術前血清CA15-3顯著高于正常對照組，原因可能與CA15-3 位于腫瘤細胞膜上，當細胞癌變時，細胞膜上蛋白酯和唾液酶活性增高，細胞骨架破壞，導致細胞表面抗原脫落，從而導致血清CA15-3 升高[6]。研究證實血清CA15-3 升高確實與胃癌存在關系。除此之外，有研究對胃癌組織及正常胃黏膜組織中CA15-3的表達進行檢測，結果表明CA15-3 表達與胃癌之間存在明顯相關性，且在早期胃癌中陽性表達者占50%，且與胃癌分化程度呈負相關[7]。其他研究也顯示，CA15-3 陽性表達可能是胃癌變細胞的標志之一，但與胃癌進展、浸潤深度、淋巴結轉移無關[8]。上述研究表明CA15-3 有作為早期胃癌標志物的潛力，同時本文患者在PCC-GC 前期CA15-3 呈持續偏高狀態，而在晚期突然出現明顯升高趨勢，似乎與胃癌轉移進展也存在關系。張等對復發轉移性胃癌的腫瘤標志物與臨床病理間的關系進行分析，結果確實顯示CA15-3 水平與腹膜轉移相關[9]。該研究與本研究一致，CA15-3 明顯升高時小腸CTA 血管成像也提示腹膜轉移征象。

上述研究顯示CA15-3 與胃癌明顯相關，但CA15-3 與PCC-GC 這一罕見胃癌類型的關系又如何呢？ Terada T 等研究了30 例胃印戒細胞癌和結腸印戒細胞癌的MUC1、MUC2 和MUC6 等的表達情況，結果發現10% 的胃印戒細胞癌存在MUC1 上調和MUC2、MUC5AC 和MUC6 的下調，且與胃印戒細胞癌的癌變、惡性潛能和進展有關[10]。該研究也證實了PCC-GC 的亞型即胃印戒細胞癌患者確實存在MUC1 的上調表達。通過該病例警醒我們，對于CA15-3 的異常升高，不要僅局限于篩查乳腺相關疾病，也要重視胃腸道疾病的篩查，無論有無癥狀，都建議早期進行胃腸鏡篩查。具體到該患者，雖然我們沒有直接證據證明該患者的CA15-3 升高與早期PCC-GC 相關，但我們發現這一現象，希望為今后早期PCC-GC 診斷標志物的研究提供一點線索及思路，也期待可以在未來大樣本臨床研究中得到證實。

除此之外，為何公認的胃癌腫瘤標志物CA19-9 和CA72-4 升高如此之晚呢？研究發現，CA19-9 與胃癌患者體內大小、淋巴結轉移、浸潤深度有關，陽性提示預后不良，CA72-4 與淋巴結轉移、病變部位有關，與胃癌患者的病理分期、漿膜受累、腹膜受累有關，可用于發現腫瘤是否復發[11]。還有研究顯示，胃癌組患者外周血CA19-9、CEA 和CA72-4 在臨床分期Ⅲ期和中、低分化、有淋巴結轉移的胃癌患者水平較高[12]。也就是說CA19-9 和CA72-4 主要在胃癌晚期升高較為明顯。

針對CA15-3 是否可以作為早期胃癌篩查這一問題，有研究顯示，幽門螺桿菌、CEA、CA72-4、CA19-9和CA15-3 聯合檢測可作為胃癌早期篩查的一種有效檢測方法[13]。使用CEA、CA125、CA15-3 和CA19-9 在診斷胃癌中具有重要意義[14]。使用CEA、CA19-9、CA15-3、CA125 和CA72-4 聯合檢測的原因是聯檢對胃癌篩查的靈敏度和特異度均較單檢高。目前相關研究均采取CA15-3 聯合其他腫瘤標志物檢測的方法。CA15-3 是否可作為篩查早期PCC-GC 的腫瘤標志物，尚未發現相關研究，未來仍需大樣本前瞻性臨床研究進行明確。

總的來說，傳統消化道腫瘤標志物在早期胃癌中的敏感性較差，為了研究出可用于早期胃癌篩查的標志物來造福胃癌患者，目前有團隊研發出用于胃癌早期診斷的“RNF180/Septin9 基因甲基化檢測試劑盒（RCP 熒光探針法）”，已批準應用于臨床，其敏感度為61.76%，特異度為85.07%，除此之外，還有非編碼RNA、循環腫瘤DNA 等亦可用于胃癌人群的預警篩查和早期診斷[15]。

目前針對PCC-GC 的診斷標志物的相關研究較少，可能與其發病率低有關。但我們相信，隨著監測技術的進步，敏感度和特異度更高的早期胃癌標志物，特別是針PCC-GC 的基因診斷標志物會逐漸應用于臨床，讓PCC-GC 得到早期診斷，降低其發病率及病死率，提高患者預后。