吳門調(diào)脂顆粒治療肥胖2 型糖尿病合并代謝性脂肪性肝病療效觀察*

殷美琦，金麗娟，劉元君，黃 菲

南京中醫(yī)藥大學附屬蘇州市中醫(yī)醫(yī)院，江蘇 蘇州 215009

代謝相關(guān)脂肪性肝?。╩etabolic associated fatty liver disease，MAFLD）既往又稱非酒精性脂肪性肝病，是目前世界上最常見的肝臟疾病，過去三十年中，亞太地區(qū)MAFLD 的患病率呈指數(shù)級增長［1］。隨著對疾病認識的不斷深入，越來越多的證據(jù)顯示MAFLD 是一組高度異質(zhì)性的疾病，與肥胖、2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）、動脈硬化性心血管疾病等的高發(fā)密切相關(guān)。目前對于MAFLD 尚無特效治療方法，僅局限于生活方式調(diào)整，包括飲食、減重和結(jié)構(gòu)性運動干預，然而持續(xù)維持生活方式改善及減重臨床實操性差，難以達到治療目標。中醫(yī)藥在MAFLD 的治療上具有多靶點、多途徑、安全、毒副作用低等潛在優(yōu)勢。中醫(yī)認為本病的病機為肝郁脾虛、痰濁內(nèi)阻、濕熱蘊結(jié)和痰瘀互結(jié)［2］。吳門醫(yī)派是極具蘇州地域特色的醫(yī)學學術(shù)流派，吳門醫(yī)派傳人、已故名中醫(yī)汪達成在長期的臨床實踐中，創(chuàng)立了由澤瀉、姜黃、蒲黃等中藥組成的調(diào)脂顆粒方，具有化痰祛瘀的功效。前期基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)其能有效降低血脂及肝臟中脂質(zhì)的含量，有一定的肝損傷保護作用［3］。近年來，筆者就吳門調(diào)脂顆粒治療肥胖T2DM 合并MAFLD 患者的臨床療效進行了觀察，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 臨床資料選取2019 年3 月至2020 年8 月在蘇州市中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌科接受治療的肥胖T2DM 合并MAFLD 患者55 例，隨機分為兩組。觀察組28 例，其中男20 例，女8 例；平均年齡（42.75±17.25）歲；糖尿病病程（4.71±3.83）年。對照組27 例，其中男19 例，女8 例；平均年齡（48.81±12.50）歲；糖尿病病程（4.18±3.87）年。兩組基線資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標準納入：1）符合肥胖T2DM 合并MAFLD 診斷標準［4-6］者；2）知情同意并簽署知情同意書者。

1.3 排除標準排除：1）2 型糖尿病合并急性并發(fā)癥者；2）合并嚴重心、肝、腎功能不全者；3）慢性疾病活動期或重癥感染者；4）患惡性腫瘤、甲狀腺疾病、自身免疫系統(tǒng)疾病及其他嚴重疾病者；5）妊娠及哺乳期婦女；6）服用影響炎性指標、脂代謝指標等的藥物者；7）酒精攝入量男性≥140 g/周，女性≥70 g/周；8）患有病毒性肝炎、藥物性肝病等其他肝臟疾病者。

1.4 治療方法對照組給予常規(guī)西醫(yī)治療：1）調(diào)整飲食，給予低脂、低糖、高蛋白、高維生素飲食；2）谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）＞2 倍正常值時，建議適當休息；3）調(diào)節(jié)情志，保持心情舒暢；4）治療原發(fā)病。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上服用調(diào)脂顆粒（藥物組成：蒲黃、澤瀉、姜黃等）（蘇州市中醫(yī)醫(yī)院院內(nèi)制劑，批準文號：蘇藥制字Z04001570），每日2 次，每次1 袋。兩組均于連續(xù)治療12周后觀察療效。

1.5 觀察指標

1.5.1 BMI及糖代謝指標 治療前后測定體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）、糖化血紅蛋白（glucosylated hemoglobin，HbA1c）、空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）、空腹胰島素（fasting insulin，F(xiàn)INS），并計算胰島素抵抗指數(shù)（homeostasis model assessment-insulin resistance，HOMA-IR）。

1.5.2 血脂相關(guān)指標 治療前后測定血清總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油 三酯（triglyceride，TG）、高 密 度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、ALT、谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）。

1.5.3 炎性因子指標 治療前后采用酶聯(lián)免疫法測定血清趨化素（Chemerin）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素8（interleukin-8，IL-8）水平。

1.5.4 不良反應 記錄治療過程中患者乏力、頭暈、胃腸道反應等發(fā)生情況。

1.6 統(tǒng)計學方法采用SPSS 19.0 統(tǒng)計軟件對所采集的數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料以±s表示，采用t檢驗進行組內(nèi)及組間比較。P＜0.05為有差異統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 BMl 及糖代謝指標治療后，兩組BMI、FPG、HbA1c 均較治療前降低（P＜0.05）；治療后觀察組BMI、FPG 低于對照組（P＜0.05）。FINS、HOMA-IR兩組治療后均較治療前有降低（P＜0.05），但兩組間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后BMl、糖代謝指標比較（±s）

表1 兩組治療前后BMl、糖代謝指標比較（±s）

注：與本組治療前比較，*表示P＜0.05，**表示P＜0.01；與對照組治療后比較，?表示P＜0.05

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2.2 肝功能、脂代謝指標治療后，觀察組ALT、AST、TC、TG、LDL-C 均較治療前降低（P＜0.01），對照組ALT、AST、TC、TG較治療前降低（P＜0.05）。治療后觀察組TC、LDL-C 較對照組更低（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后肝功能、脂代謝指標比較（±s）

表2 兩組治療前后肝功能、脂代謝指標比較（±s）

注：與本組治療前比較，*表示P＜0.05，**表示P＜0.01；與對照組治療后比較，?表示P＜0.05

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2.3 血清Chemerin、TNF-α、lL-8 水平治療后，兩組血清Chemerin、TNF-α、IL-8 水平均較治療前下降（P＜0.01或P＜0.05）；且治療后觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后血清Chemerin、TNF-α、lL-8水平比較（±s）

表3 兩組治療前后血清Chemerin、TNF-α、lL-8水平比較（±s）

注：與本組治療前比較，*表示P＜0.05，**表示P＜0.01；與對照組治療后比較，?表示P＜0.05

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3 討論

MAFLD 是指排除過量飲酒以及除外其他病因引起的肝臟脂肪沉積，包括非酒精性單純性肝脂肪病變、非酒精性脂肪性肝炎，部分最終發(fā)展為肝硬化，甚至肝細胞肝癌。代謝功能障礙是本病的關(guān)鍵驅(qū)動因素。肥胖、T2DM、血脂異常等代謝功能障礙人群是MAFLD 相關(guān)進展期肝纖維化的高風險人群。目前主要采取飲食、運動、代謝、手術(shù)及藥物等方式改善代謝功能障礙。但選用何種特定的飲食模式證據(jù)尚不充分；何種運動量、運動類型和運動強度對肝臟健康最佳仍有爭議；減重手術(shù)尚不作為MAFLD 常規(guī)治療手段；吡格列酮、胰高血糖素肽1 受體激動劑、二甲雙胍、維生素E 等藥物雖然顯示了對MAFLD 的治療效果，但療效不確切，尚未被批準用于臨床治療MAFLD［1］。大量體內(nèi)外研究顯示，中醫(yī)藥在MAFLD 治療中具有潛在優(yōu)勢。中醫(yī)學將MAFLD 歸屬于“脅痛”“肝積”“積聚”“痰濁”等范疇。其或因飲食不節(jié)，耗損脾胃；或因肝膽疏泄失職，致肝脾不調(diào)；或因腎失蒸騰氣化，產(chǎn)生濕、痰、膏脂、瘀血等病理產(chǎn)物。本病與肝、脾、腎密切相關(guān)，病理產(chǎn)物為痰瘀，故宜以疏肝健脾、活血祛瘀、祛濕化痰為治療原則［7］。

調(diào)脂顆粒是汪達成教授傳承吳門中醫(yī)學術(shù)思想，總結(jié)多年臨床經(jīng)驗創(chuàng)制而成，臨床治療高脂血癥效果明顯，并有抗動脈粥樣硬化的作用［8］。該方主要由蒲黃、姜黃、澤瀉3 味藥物組成，方中蒲黃歸肝、心、脾經(jīng)，為君藥，具有疏肝健脾、通血脈、祛瘀血之效?！侗静菡x》云：“蒲黃，專入血分，以治香之氣，兼行氣分，故能導瘀結(jié)而治氣血凝滯之病?！苯S破血行氣而入脾，澤瀉利水化濕而通腎?！侗静菥V目》云：“姜黃兼入脾，兼治氣……脾胃有濕熱，則頭重而目昏耳鳴，澤瀉滲去其濕，則熱亦隨去。”諸藥合用，肝、脾、腎同治，從而達到痰濁化、濕熱去、瘀結(jié)散、絡(luò)脈通的目的［9-10］。

現(xiàn)代研究表明，蒲黃具有降低血脂、抗動脈粥樣硬化、抗炎等作用［11］；蒲黃主要有效成分蒲黃總黃酮能夠促進脂肪細胞和骨骼肌細胞的葡萄糖攝取和利用、改善胰島素抵抗［11-12］。動物實驗顯示，姜黃最重要的活性成分姜黃素可增加肝脂肪酸氧化，抑制肝臟脂肪酸與膽固醇的合成，降低血清游離脂肪酸、TC、LDL-C，降低肝臟炎癥反應，改善肝臟功能，抑制肝臟脂質(zhì)蓄積；還可提高T2DM 大鼠的胰島素敏感性，提高脂肪細胞對葡萄糖的攝取，維持血糖代謝平衡［13-14］。戴江東等［15］研究發(fā)現(xiàn)，澤瀉可以通過多成分-多靶點-多途徑調(diào)控治療MAFLD。澤瀉提取物可以降低糖尿病大鼠血糖，調(diào)節(jié)血脂［16］。調(diào)脂顆粒前期動物實驗也證實其能降低高脂血癥大鼠、小鼠TC、TG，升高HDL-C，具有調(diào)脂保肝作用［3］。

本研究結(jié)果顯示，觀察組減重、降糖、降脂療效優(yōu)于對照組，尤其是BMI、FPG、TC、LDL-C 的改善優(yōu)于對照組，提示對于肥胖T2DM合并MAFLD患者，在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加用調(diào)脂顆粒，更有利于血糖、血脂及體質(zhì)量的控制。

Chemerin 是一種主要表達于肝臟、白色脂肪組織、肺、皮膚等的新脂肪細胞因子。臨床研究表明，Chemerin 參與了肥胖、胰島素抵抗和糖尿病的發(fā)生 和 發(fā) 展［17-19］。同時，Chemerin 也參與了MAFLD 的發(fā)生，在MAFLD 炎癥過程中發(fā)揮作用［20］。TNF-α 是介導肝臟損傷的重要炎癥因子，庫普弗細胞分泌TNF-α 可以加速MAFLD 脂肪性肝炎的進程，也參與了肝臟纖維化的過程［21］。有研究證實，MAFLD 患者外周血Chemerin、TNF-α、IL-8 水平明顯升高。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組血清Chemerin、TNF-α、IL-8 水平較對照組明顯降低，提示調(diào)脂顆粒聯(lián)合西醫(yī)治療能更好的降低肥胖T2DM 合并MAFLD 患者的Chemerin 水平，降低血清炎性因子水平，改善機體炎癥狀態(tài)，從而保護肝臟細胞，抑制肝纖維化。

綜上所述，對于肥胖T2DM合并MAFLD患者，在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上，加用吳門調(diào)脂顆粒治療，可以減輕體質(zhì)量，顯著降低患者血糖、血脂水平，降低血清Chemerin 水平，減輕炎癥狀態(tài)，提高臨床療效，且安全性良好。