經頸靜脈肝內門體分流術治療肝硬化食管胃靜脈曲張出血再出血風險

蔡森林, 吳少杰, 唐儀, 周艷峰, 方主亭

食管胃靜脈曲張出血(esophagogastric variceal bleeding, EGVB)是肝硬化門靜脈高壓嚴重的并發癥。靜脈曲張出血后,如果不采取預防措施,2 a內再出血的發生率高達60%～70%,病死率達33%[1-2]。經頸靜脈肝內門體分流術(transjugular intrahepatic portosystemic shunt, TIPS)具有微創的特點,可迅速止血且有效降低門靜脈壓力,臨床常用于治療門靜脈高壓并發癥,且已有大量證據[3-4]支持TIPS可顯著降低肝硬化EGVB患者死亡和靜脈曲張再出血的風險。我國TIPS實踐指南[1]推薦,伴有高危因素的EGVB患者在初次藥物聯合內鏡治療且排除禁忌后,應在早期(72 h內,最佳24 h)行覆膜支架TIPS治療。TIPS術后仍存在并發肝功能不全、肝性腦病及支架功能障礙的風險,并可能發生靜脈曲張再出血[5]。BOUZBIB等[6]提出,當TIPS作為緊急或搶救治療時,雖可達到迅速止血的效果,但仍伴隨較高的靜脈曲張再出血的風險和死亡率。在考慮行TIPS時,與肝臟疾病相關的危險因素如凝血功能受損、免疫功能障礙以及嚴重的分流相關并發癥等均需納入謹慎的風險效益分析。既往研究[7]認為,TIPS手術的相關因素如支架類型、長度和功能及分流道的通暢情況均可影響TIPS術后靜脈曲張再出血風險。然而,若能在TIPS術前利用臨床指標預測術后靜脈曲張再出血的風險,早期識別高危患者并對可干預因素進行早期防治,將有助于嚴格把握TIPS適應證,改善TIPS預后。目前國內、外文獻[8-11]對影響TIPS術后食管胃靜脈曲張再出血風險的探討多集中于手術相關因素。本研究基于TIPS術前指標,探討影響TIPS術后靜脈曲張再出血的危險因素,同時構建預測TIPS術后靜脈曲張再出血風險的列線圖模型,并評估其預測效能。

1 對象與方法

1.1 對象 回顧性收集2016年3月—2020年12月 共238例在福建省立醫院確診為肝硬化EGVB并行TIPS患者的臨床資料。納入標準:(1)明確診斷失代償期肝硬化EGVB并行TIPS治療;(2)TIPS 術中成功植入支架,且造影示支架通暢;門靜脈壓力差(portal venous pressure gradient, PPG)≤12 mmHg(1 mmHg=133.3 Pa);(3)年齡≥18歲。排除標準:(1)嚴重的心、腎和肺功能不全;(2)合并惡性腫瘤預期壽命<3個月;(3)資料不完整;(4)失訪。根據標準排除51例,納入研究對象187例。其中,男性84例(44.9%),女性103例(55.1%);年齡(55.3±7.2)歲(34～77歲)。研究流程見圖1。本研究經福建省立醫院倫理委員會批準(K2022-06-002),患者及其家屬均簽署知情同意書。

EGVB:食管胃靜脈曲張;TIPS:經頸靜脈肝內門體分流術。

1.2 方法 收集患者的一般資料,包括年齡、性別、吸煙史、飲酒史、高血壓病、糖尿病和肝性腦病病史和失代償性肝硬化病因。體格檢查和實驗室指標包括體質量指數(body mass index, BMI)、收縮壓(systolic blood pressure, SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure, DBP)、白細胞計數、中性粒細胞百分比、血小板計數、丙氨酸氨基轉移酶(alanine transaminase, ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase, AST)、血清白蛋白(albumin, ALB)、總膽紅素(total bilirubin, TBIL)、腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)、三酰甘油(triacylglycerol,TG)、總膽固醇(total cholesterol, TC)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)和國際標準化比值(international normalized ratio, INR),計算Child-Pugh評分。所有隨訪患者住院期間未發生靜脈曲張再出血。出院1周及1、3、6個月,之后每半年門診或電話隨訪。所有納入對象至少完成1次門診或隨訪,內容包括檢查患者的一般情況,如血常規、凝血功能、肝腎功能、電解質和腹部超聲等,必要時行腹部增強CT和內鏡檢查。若出現支架狹窄、閉塞及再次出現門靜脈高壓并發癥,如EGVB、腹水等,則進行門靜脈造影。隨訪的結局事件為靜脈曲張再出血。

1.3 TIPS手術 門靜脈穿刺成功后通過導絲引入導管至門靜脈主干,行造影和測壓,視情況栓塞反流的側支血管。后予6 mm × 40 mm球囊擴張穿刺道,結合球囊擴張時的切跡及血管造影結果選擇合適的血管內支架,植入8 mm × 80 mm Luminexx裸支架(美國Bard公司)與8 mm × 60 mm Flucency覆膜支架(美國Bard公司)組合,或8 mm × 60 mm、8 mm × 70 mm Viatorr支架(美國Bard公司),遠心端覆膜部分應開始于門靜脈和肝實質的匯合處,近心端應到達肝靜脈下腔靜脈入口處。予8 mm × 40 mm球囊后擴張。復查造影顯示支架內血流通暢,側支血管不再顯影。測量術后門靜脈壓力,可見門靜脈壓力明顯下降。術后予門冬氨酸鳥氨酸降血氨,補充支鏈氨基酸;對于術前曾經發生過肝性腦病的患者,使用乳果糖和利福昔明預防肝性腦病再發;常規使用抗生素預防感染;若分流道內血流充盈,且患者未合并高凝狀態,術后不予常規抗凝治療。

2 結 果

2.1 臨床資料 截至2021年12月,中位隨訪時間40個月(12～68個月)。隨訪期間食管胃靜脈曲張再出血 47 例,死亡 10 例(肝衰竭 5 例,感染性休克 3 例,嚴重凝血功能障礙 1 例,多器官功能衰竭 1 例)。失代償性肝硬化病因為乙型病毒性肝炎 108 例,酒精性肝炎 68 例,自身免疫性肝炎 5 例,遺傳代謝性肝病 3 例,丙型病毒性肝炎 3 例。食管胃靜脈曲張再出血的人群年齡更大、INR水平及Child-Pugh評分更高、合并肝性腦病比例高(P<0.001 或<0.05);血清ALB、血紅蛋白、血清鈉、LDL-C和eGFR水平更低,栓塞側支血管比例低(P<0.05,P<0.001)。2 組人群的性別比例、吸煙、飲酒、高血壓病病史、糖尿病病史、失代償性肝硬化病因、TIPS手術時機與植入支架類型、白細胞總數及中性分葉核百分比、血小板計數、BMI、SBP、DBP、ALT、AST、TBIL、TG、TC、HDL-C和血清鉀水平等比較,差別均無統計學意義(P>0.05,表1)。

表1 臨床資料比較

2.2 TIPS術后靜脈曲張再出血預后因素分析 本研究以靜脈曲張再出血為結局事件,建立多因素Cox比例風險回歸模型,共線性檢驗和等比例風險假定均通過,逐步后退Cox比例風險回歸模型提示,在調整了年齡、性別、吸煙、飲酒、高血壓病病史、糖尿病病史、ALT、AST、ALB、TBIL后,INR升高[風險比(hazrd ratio, HR)=1.70]、肝性腦病病史(HR=1.79)是TIPS術后靜脈曲張再出血的獨立預測因素(P=0.016和0.017)。血清鈉每下降1 mmol/L,TIPS術后靜脈曲張再出血風險升高6%(P=0.014);eGFR每下降1 mL/min,再出血風險升高1%(P=0.008,表2)。

表2 TIPS術后靜脈曲張再出血預后因素分析

2.3 TIPS術后靜脈曲張再出血風險預測列線圖建立 基于多因素Cox回歸分析結果,構建TIPS術后1、3和5 a的靜脈曲張再出血風險預測列線圖(圖2)。繪制ROC曲線,計算ROC曲線下面積為0.724;Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗計算得出χ2=11.84,P=0.287,提示預測列線圖模型的區分度和校準度均理想(圖3,圖4)。

TIPS:經頸靜脈肝內門體分流術。

ROC:受試者工作特征曲線;TIPS:經頸靜脈肝內門體分流術。

TIPS:經頸靜脈肝內門體分流術。

3 討 論

對于門靜脈高壓EGVB的高危患者,指南[1]推薦TIPS為一線治療方案。TIPS能有效降低門靜脈壓力,并迅速止血;但TIPS術后仍存在較高的食管靜脈曲張再出血和死亡風險[6]。本研究依托回顧性人群隊列,通過納入肝硬化EGVB患者分析了TIPS術前可能影響術后靜脈曲張再出血的危險因素,并構建再出血風險預測列線圖模型。

本研究結果表明:調整了年齡、性別、吸煙、飲酒、高血壓病病史、糖尿病病史、肝功能和ALB等因素后,血清鈉、INR、肝性腦病病史和eGFR是TIPS術后靜脈曲張再出血的獨立預測因素。既往文獻[12-13]報道,高TBIL、凝血酶原時間延長和低血清ALB是肝硬化食管胃靜脈曲張再出血的危險因素,本研究結果與此相符。因此,TIPS術前應嚴密檢測肝功能和凝血功能,若INR明顯延長或呈現延長趨勢,術前應輸注血漿并補充凝血因子,術后減少抗凝藥物的使用;TIPS術后存在應激性潰瘍、急性胃黏膜病變等非靜脈曲張出血的可能,應同時加強胃黏膜保護。BIGGINS等[14]在MELD模型基礎上將血清鈉水平結合到MELD公式中,提出了MELD-Na評分系統。研究[15]已證實,MELD-Na評分系統可預測肝硬化EGVB患者死亡和再出血的發生風險。RUF等[16]提出,在門靜脈高壓患者合并難治性腹水和肝腎綜合征的級聯事件中,低鈉血癥可能是比血清肌酐升高更早或更敏感的病理生理標志。本研究模型采用eGFR代替肌酐作為預測因素,進一步考慮了年齡和性別對再出血風險的影響。同時,血鈉降低、INR延長、肝性腦病病史和低eGFR也說明嚴重肝病導致多系統功能障礙,提示TIPS術后發生靜脈曲張再出血的風險高。新近研究[17]提出的FIPS評分和MOTS評分系統均提示TBIL水平與TIPS預后的相關性。本研究未發現膽紅素與TIPS術后再出血風險的關聯,可能與納入人群基線的膽紅素水平無明顯升高有關。

列線圖是一種建立在多因素回歸模型的基礎上,將多個臨床指標整合后繪制而成的可視化圖形,可用于預測某一臨床事件的發生風險,并直觀表達出統計模型分析結果,在量化風險方面更為簡潔、有效[18]。目前TIPS預后風險模型多集中于死亡率的預測,有CLIF-C AD評分、MELD評分、MELD-Na評分、Child-Pugh評分、ALBI評分和PALBI評分等[19-20],而TIPS術后靜脈曲張再出血風險模型研究較少。有研究[13]顯示,ALBI評分、PALBI評分、Child-Pugh評分、MELD評分、門靜脈主干直徑、胃靜脈曲張和門靜脈血栓形成是1 a靜脈曲張再出血的獨立危險因素,基于這些獨立危險因素分別建立了ALBI、PALBI、Child-Pugh和MELD列線圖,在用列線圖和人工神經網絡(artificial neural networks, ANNs)進行驗證和比較后,得出ALBI評分、PALBI評分、Child-Pugh評分或MELD評分均不是預測 1 a靜脈曲張再出血概率的最佳選擇。MELD 評分主要針對終末期肝硬化患者,而 Child-Pugh 分級存在 2 個高度主觀的變量(腹水分級和腦病分級)。由于ALBI評分和PALBI評分的易用性和客觀性,更有可能作為TIPS治療肝硬化EGVB患者肝功能評估的替代工具,但也需要通過長期隨訪來驗證。本研究基于多因素Cox回歸分析結果,在血清鈉、INR、肝性腦病病史及eGFR的獨立危險因素基礎上,構建了TIPS術后靜脈曲張再出血風險預測列線圖模型,其中也包含了腦病分級主觀變量。經過檢驗,該模型的區分度和校準度較為理想,但也需要進一步的前瞻性試驗來驗證。TIPS術后靜脈曲張再出血風險臨床預測模型的建立,有利于在臨床實踐中采取更有針對性的防治策略,如提高TIPS術前危險因素的篩查意識,關注肝性腦病的發生、肝腎功能的進展、維持電解質平衡并防治低鈉血癥、定期復查凝血指標等。對于列線圖評估TIPS術后再出血發生風險較高的患者,在TIPS術中和術后應嚴密監測臟器功能和并發癥的發生,以獲得更好的生活質量和長期生存。

本研究中非出血和再出血組在使用支架類型方面未見明顯差異。在TIPS術中支架的選用方面,Viatorr支架較裸支架與覆膜支架組合在解決支架狹窄、閉塞方面有著重要優勢,有更高的分流道通暢率[21-22]。目前,對于TIPS術中是否栓塞門靜脈側支血管仍存在爭議。本研究結果顯示,再出血患者中術中栓塞門靜脈側支血管的比例低于未發生再出血患者,提示TIPS術中聯合側支血管栓塞可能是術后靜脈曲張再出血的影響因素。有研究[23]表明,TIPS聯合側支血管栓塞在降低門靜脈高壓的同時可直接栓塞出血血管,減輕了靜脈曲張程度,使分流道狹窄和閉塞的風險下降,從而降低再出血發生率。

本研究可在一定程度上補充提供有關肝硬化EGVB患者TIPS術后再出血風險的證據;同時,通過易于獲取的臨床指標在TIPS術前計算出TIPS術后1、3和5 a靜脈曲張再出血風險,以便及時糾正、控制危險因素,改善TIPS預后。本研究仍存在一定局限性。本研究為回顧性單中心研究,且樣本量較小,可能存在選擇和回憶偏倚;隨訪過程中對支架功能、術后臟器功能和門靜脈壓力變化的評估等仍待完善,以上因素對術后再出血的風險可能存在影響,今后將進一步開展大樣本、前瞻性隊列研究以獲得TIPS預后風險更為可靠的預測模型。