泉州地區(qū)奧密克戎毒株感染病例的臨床特征和帕昔洛韋的療效觀察

賴宇星, 蘇津自

自2019年以來,新型冠狀病毒感染(coronavirus disease 2019, COVID-19)在全球范圍內(nèi)迅速傳播,成為21世紀人類健康的重大威脅之一。截至2022年4月中旬,全球累計COVID-19確診病例已超過5億例,累計死亡病例達618萬例,死亡率約為1.2%。從阿爾法、貝塔、伽馬、德爾塔到奧密克戎毒株,隨著新型冠狀病毒(novel coronavirus)的不斷變異,其傳染性和疫苗逃逸日趨嚴重。在患病率難以控制的情況下,研發(fā)能降低COVID-19死亡率的治療藥物成為當前的研究熱點。

輝瑞公司近期研制出的新型口服抗病毒藥物帕昔洛韋(奈瑪特韋/利托那韋片)展現(xiàn)出不錯的前景。帕昔洛韋由150 mg奈瑪特韋(nirmatrelvir)和100 mg 利托那韋(ritonavir)組成。奈瑪特韋是嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2)主要蛋白酶的肽模擬物抑制劑,而利托那韋是人類免疫缺陷病毒1型(human immuno-deficiency virus type 1, HIV-1)蛋白酶抑制劑和CYP3A抑制劑。帕昔洛韋在一項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅱ/Ⅲ期(evaluation of protease inhibition for COVID-19-high-risk patients, EPIC-HR)試驗[1]證明其有效性后,被英國、歐盟和美國等緊急授權(quán)并批準用于治療COVID-19。

我國始終貫徹各項防疫、抗疫措施,堅持動態(tài)清零政策,且國外新型抗病毒藥物進口數(shù)量有限,因此,帕昔洛韋在我國感染病例臨床應(yīng)用的經(jīng)驗較少。2022年3月,福建省泉州市出現(xiàn)COVID-19疫情,筆者擬分析此次泉州地區(qū)疫情的基本情況及帕昔洛韋的小樣本臨床觀察結(jié)果。

1 對象與方法

1.1 對象 連續(xù)入選2022年3月27日—4月10日福建醫(yī)科大學(xué)附屬泉州第一醫(yī)院城東院區(qū)治愈出院的809例COVID-19患者,所有患者的診斷和出院標準均符合我國《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第九版)》[2]。因藥物數(shù)量限制,各病區(qū)在藥品到位后就近入組 1 例新入院的COVID-19患者,經(jīng)患者及家屬知情同意,22個病區(qū)共 22 例患者愿意接受帕昔洛韋治療(帕昔洛韋組),其中輕型11例、普通型9例、重型2例,男性、女性各11例。帕昔洛韋組根據(jù)患者腎功能情況,分別使用奈瑪特韋150 mg/利托那韋100 mg (30 mL/min ≤ eGFR < 60 mL/min)或奈瑪特韋300 mg/利托那韋100 mg (eGFR ≥ 60 mL/min),每12 h給藥 1 次,連續(xù)給藥5 d[1-2]。

各病區(qū)根據(jù)入選帕昔洛韋組患者的性別、疾病類型,匹配同性別、同疾病類型、相近時間入院的患者 2 例。因無剩余重型患者可匹配,故重癥監(jiān)護室匹配普通型患者作為重型患者的對照。治療上,除使用帕昔洛韋抗病毒外,其余均根據(jù)《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第九版)》[2]進行對癥支持治療。

1.2 臨床 COVID-19分型標準 (1)無癥狀型為SARS-CoV-2核酸檢測陽性,無明顯臨床癥狀;(2)輕型為具有發(fā)熱、干咳、乏力、鼻塞、流涕、咽痛、嗅覺味覺減退或喪失、結(jié)膜炎、肌痛和腹瀉等程度輕微的臨床癥狀,影像學(xué)未見肺炎表現(xiàn);(3)普通型為具有上述臨床表現(xiàn),影像學(xué)可見肺炎表現(xiàn);(4)重型為符合任意 1 條者:呼吸 ≥30 min-1、靜息狀態(tài)吸空氣時指氧飽和度 ≤93%、氧合指數(shù) ≤300 mmHg(1 mmHg=133.3 Pa)和肺部病灶24～48 h內(nèi)明顯進展 >50%;(5)危重型為出現(xiàn)呼吸衰竭、休克或其他器官功能衰竭[2]。

1.3 觀察指標 收集患者的性別、年齡、住院時間、疫苗接種劑次、疾病分型、發(fā)熱情況和服藥后核酸轉(zhuǎn)陰時間等。收集帕昔洛韋組患者的一般情況及治療前、后的白細胞(white blood cell, WBC)、淋巴細胞(lymphocyte, LY)、C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)、降鈣素原(procalcitonin, PCT)、白細胞介素6(interleukin-6, IL-6)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine transaminase, ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate transaminase, AST)、血肌酐(creatinine, Cr)和D-二聚體(D-dimer, D-DI)。患者用藥后第3、5、7和10天進行核酸檢測。

2 結(jié) 果

2.1 一般特征分析 809例中,男性377例(46.6%),女性432例(53.4%)。根據(jù)COVID-19分型:無癥狀型351例,輕型419例,普通型37例,重型/危重型2例?；颊咂骄≡簳r間為15.97 d。此次感染人群主要為酒吧、酒店和醫(yī)院等場所聚集性感染,醫(yī)務(wù)人員占4.7%?；A(chǔ)疾病以高血壓病(14.6%)和糖尿病(5.3%)為主,潛伏時間(4.31±1.38) d (1～24 d)。感染人群中疫苗接種劑次(0.95±0.39)次,接種3次疫苗的患者41例(5.1%),未接種疫苗的患者361例(44.6%)。

不同性別患者的年齡、住院時間比較,差別無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。2 組男、女患者獨立樣本等級資料比較的Mann-Whitney秩和檢驗顯示,不同性別的疾病類型比較,差別無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05,表1)。

表1 不同性別COVID-19患者的一般資料比較

COVID-19患者年齡跨度較大,最小者為感染孕婦病房分娩的新生兒(出生后第 1 天即確診),最大者97歲。按年齡分為<18歲(182例)、18～60歲(518例)和>60歲(109例) 3 組。通過Kruskal-Wallis秩和檢驗可見,不同年齡段患者的疾病分型組成不同,差別有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。18～60歲組以輕型為主,青少年主要以無癥狀型和輕型為主,老年人主要以無癥狀型為主。不同年齡組住院時間比較,差別無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05,表2)。

表2 不同年齡段COVID-19患者的一般資料比較

不同疾病分型的住院時間比較,無癥狀型、輕型、普通型和重型/危重型患者的住院時間分別為(14.92±3.76)、(16.58±3.88)、(17.32±4.34)和(19.50±0.71) d,差別有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。疾病分型的嚴重程度與住院時間呈正相關(guān)(圖1)。

COVID-19:新型冠狀病毒感染。

2.2 帕昔洛韋治療COVID-19的結(jié)果 帕昔洛韋組有COVID-19重型/危重型高危因素{糖尿病、慢性肺病(包括哮喘)、慢性腎臟病、心血管疾病、免疫抑制疾病或免疫抑制治療、高血壓病、癌癥、超重[體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)>25 kg/m2]、年齡≥ 60歲、正在吸煙者}10例,其中6例合并高血壓病,3例合并糖尿病。8例服藥后出現(xiàn)不良反應(yīng),主訴口中有苦味,其中1例出現(xiàn)腹瀉,未見明顯不良反應(yīng)。帕昔洛韋組患者的年齡、住院時間、疫苗接種劑次、高危因素和發(fā)熱情況與對照組比較,差別均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);帕昔洛韋組核酸轉(zhuǎn)陰時間明顯縮短(P=0.036),其中COVID-19重型/危重型高危因素者差別有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001),無高危因素者核酸轉(zhuǎn)陰時間有縮短趨勢(表3)。

表3 2組患者的一般資料比較

經(jīng)規(guī)范化帕昔洛韋治療后,22例患者均康復(fù)出院。檢驗資料配對t檢驗結(jié)果顯示,帕昔洛韋組患者治療前、后的WBC、CRP、PCT、IL-6、ALT、AST、Cr和D-DI 指標比較,差別均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后LY明顯升高,差別有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001,表4)。而對照組治療前、后上述指標比較,差別均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05,表5)。

表4 帕昔洛韋組患者治療前、后的檢驗資料比較

表5 對照組患者治療前、后的檢驗資料比較

3 討 論

SARS-CoV-2是指有包膜的球形病毒,主要通過呼吸道傳播,其嚴重程度從無癥狀或輕微的感冒樣癥狀到嚴重的呼吸或多器官衰竭,甚至死亡。隨著感染人數(shù)攀升,病毒的毒株也不斷發(fā)生變化。奧密克戎變異體于2021年11月在博茨瓦納首次發(fā)現(xiàn),已成為當前主要的流行變異體。該變異體突變位點多,更易逃避疫苗及既往感染所產(chǎn)生的免疫力[3],從而具備更強的傳播能力,但其所致COVID-19患者的住院和死亡人數(shù)相對較低[4-6]。

此次福建省泉州市發(fā)生的疫情被證實為是以奧密克戎毒株為主的COVID-19,由酒吧流動人員為源頭,酒吧、酒店和醫(yī)院等場所聚集性感染,傳播迅速,感染人數(shù)短時間內(nèi)快速上升。感染人群以年輕人為主,基礎(chǔ)病患病率較低。因疫情發(fā)現(xiàn)較晚,初期醫(yī)務(wù)人員防護措施不到位,醫(yī)務(wù)人員感染比例較高。

本研究發(fā)現(xiàn),無癥狀型和輕型患者比例較高,各年齡段均普遍易感。在疾病特點上,不同的性別、年齡的患者在住院時間上差別無統(tǒng)計學(xué)意義。不同年齡段疾病分型組成不同,18～60歲組以輕型為主,青少年主要以無癥狀型和輕型為主;老年人主要以無癥狀型為主。不同疾病分型的患者在住院時間上比較差別有統(tǒng)計學(xué)意義,從無癥狀型、輕型、普通型至重型/危重型,住院時間逐漸延長。截至2022年4月11日,筆者醫(yī)院 400 余人團隊撤離泉州第一醫(yī)院為止,無 COVID-19 患者死亡,亦無醫(yī)護人員感染,說明小范圍奧密克戎感染死亡率較低,同時也說明現(xiàn)有的標準醫(yī)療防護可以有效預(yù)防醫(yī)源性感染發(fā)生。

雖然全球已有不少有效的COVID-19疫苗正以前所未有的速度得到開發(fā)和批準使用[7-8],但疫苗接種率低、病毒變異快和疫苗耐藥等諸多因素限制了疫苗的防護效力,因此,研發(fā)出安全、有效的抗病毒藥物成為研究重點。帕昔洛韋是由奈瑪特韋片劑和利托那韋片劑組合包裝組成的復(fù)方制劑,其中奈瑪特韋被證實可以選擇性和可逆地抑制SARS-CoV-2中有著高度保守序列和結(jié)構(gòu)的主蛋白酶Mpro的活性[9-10],其通過CYP3A代謝的特性又可被CYP3A抑制劑利托那韋減緩,從而增加奈瑪特韋的全身暴露量并延長半衰期。因此,兩藥結(jié)合可能具有最大的治療效益[1,11]。

一項大型隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅱ/Ⅲ期EPIC-HR試驗(NCT04960202)[1],納入了2 246 例COVID-19患者[至少患有 1 種可能進展為重癥的高危因素,如合并糖尿病、慢性肺病(包括哮喘)、慢性腎臟病、心血管疾病、免疫抑制疾病或免疫抑制治療、高血壓病、癌癥、超重(BMI>25 kg/m2)、年齡≥ 60歲、正在吸煙者等],患病后28 d內(nèi)帕昔洛韋組較安慰劑組明顯降低了與 COVID-19相關(guān)的住院率和死亡率[(0.77%vs7.01%);95% CI為 9.04%～3.59%;P<0.001],對應(yīng)的相對風(fēng)險降低 89.10%,且 2 組的不良事件發(fā)生率相似,帕昔洛韋組無死亡病例。WEN等[12]的薈萃分析也顯示,當前的molnupiravir、fluvoxamine和帕昔洛韋 3 種新型抗病毒藥與安慰劑比較,均能降低住院率和死亡率,且不增加不良事件的發(fā)生率。3 種藥物降低住院及死亡風(fēng)險達67%,其中帕昔洛韋降低風(fēng)險達89%,為三者最高。

基于此,2022年12月22日美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)[13]批準了molnupiravir(>18歲)和帕昔洛韋(≥12歲,>40 kg) 2 種口服抗病毒藥物,用于有進展為重癥肺炎高危因素的輕、中度COVID-19 患者的門診治療。2021年12月31日英國[14]、2022年1月20日澳大利亞[15]、2022年1月28日歐盟[16]也相繼批準了帕昔洛韋的臨床使用,用于治療不需要給氧且進展為重型肺炎風(fēng)險增加的COVID-19成年人。2022年 2月11日,我國藥監(jiān)局應(yīng)急附條件批準了帕昔洛韋的進口注冊,并于《新型冠狀病毒感染診療方案(試行第九版)》[2]首次將帕昔洛韋納入了診療方案。

此次泉州疫情中,帕昔洛韋首次在福建省COVID-19 患者中應(yīng)用。因藥物獲得困難,僅獲得22個療程的帕昔洛韋。帕昔洛韋組患者的年齡、住院時間、疫苗接種劑次、高危因素和發(fā)熱情況與對照組比較均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。服藥后患者核酸轉(zhuǎn)陰時間明顯縮短,提示帕昔洛韋可能有縮短病程的效果,其中有COVID-19重型/危重型高危因素者應(yīng)用帕昔洛韋效果更為明顯。由于受入選患者數(shù)量有限、重癥患者無可匹配患者、對照組非空白對照等因素影響,結(jié)果有待進一步驗證。目前全球帕昔洛韋供應(yīng)都非常短缺,在美國 1 個療程的費用就高達530美元(約合人民幣3 367元),預(yù)計在 2023年之前,不會向市場大量供應(yīng)[17]。

COVID-19患者服用帕昔洛韋前、后的WBC、CRP、PCT、IL-6、ALT、AST、Cr和D-DI等指標差別均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),提示藥物未引起明顯肝腎功能異常和其他嚴重不良反應(yīng)。8例患者服藥后出現(xiàn)輕微不良反應(yīng),主要表現(xiàn)為口中有苦味,其中1例合并腹瀉,這結(jié)果與EPIC-HR試驗相比,味覺障礙發(fā)生率似乎更高[1]。本研究中,帕昔洛韋使用前、后LY明顯升高,提示帕昔洛韋可能通過增加LY數(shù)量,增強機體免疫反應(yīng),從而發(fā)揮縮短病程的作用,希望后續(xù)的數(shù)據(jù)和樣本能進一步對比和驗證。

正在進行的Ⅱ/Ⅲ期EPIC-HR試驗正繼續(xù)收集帕昔洛韋治療COVID-19的數(shù)據(jù),同時正擴展研究用于SARS-CoV-2的暴露后預(yù)防,在治療未住院的、有癥狀且進展為重癥風(fēng)險低的COVID-19成年患者的試驗也在進行中。隨著臨床試驗的進行,帕昔洛韋在治療及預(yù)防COVID-19的作用將得到進一步驗證。