3D打印導航式鼻竇精準給藥器在嗜酸性粒細胞型慢性鼻竇炎伴鼻息肉術后的應用

李 安,趙玉祥,趙克中,楊雙元,朱旭利,高旭棟

(1.陜西省人民醫院耳鼻咽喉頭頸外科,陜西 西安710068;2.東北大學,日本 仙臺980-8577;3.南昌大學第一附屬醫院高新醫院耳鼻咽喉科,江西 南昌330000)

慢性鼻竇炎伴鼻息肉(Chronic rhinosinusitis with nasal polyps,CRSwNP)根據炎性細胞浸潤情況分為嗜酸性粒細胞型CRSwNP(eosinophilic CRSwNP,eCRSwNP)和非嗜酸性粒細胞型CRSwNP(non-eosinophilic CRSwNP,non-eCRSwNP)[1]。其中,eCRSwNP是以Ⅱ型免疫介導為主的黏膜炎性反應,目前這類患者的遠期治療效果通常不佳,病情容易反復和息肉復發[2]。研究[3-4]表明,eCRSWwNP患者對糖皮質激素治療反應敏感,即使采用常規的鼻噴激素治療療效不佳者,改為口服制劑或其他局部給藥方式治療后卻有不錯的療效,表明當前常規的鼻噴激素藥物局部治療給藥方式難以有效送達患部[5]。因此,提高鼻竇病變局部的精準用藥,是當前治療eCRSwNP研究的熱點之一。鑒于此,本研究擬通過對eCRSwNP患者術后常規鼻噴激素給藥和3D打印導航式鼻竇精準給藥兩種方法比較,探討這種新型個體化的3D打印導航式鼻竇精準給藥器的臨床使用療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集分析我科2017年1月至2021年12月收治的68例病歷資料齊全的eCRSwNP患者,術后鼻息肉病理結果嗜酸性粒細胞計數>10個/HPF。隨機分為觀察組34例,男20例,女14例,年齡23～67歲,中位年齡39歲,平均病程(25.39±4.46)個月;對照組34例,男19例,女15例,年齡21～70歲,中位年齡36歲,平均病程(23.83±5.31)個月。兩組患者一般資料比較,差異無統計學意義(均P>0.05),具有可比性。所有患者術前均常規行鼻內鏡、鼻竇CT、肺功能等相關必要的輔助檢查,控制基礎疾病等,以排除手術禁忌證及麻醉風險。病例納入標準:符合《中國慢性鼻-鼻竇炎診斷和治療指南(2018年)》中有關標準,精神狀態正常,患者及家屬知情同意。排除標準:合并鼻部腫瘤,先天性失嗅,免疫系統紊亂,有精神障礙或難以正常交流者,酒精或藥物依賴史者,存在心肝腎等臟器功能嚴重不全者等。

1.2 研究方法

1.2.1 手術方法及術后管理:手術均在全身麻醉高清鼻內鏡系統下進行,以Merssklinger手術方式完成,伴有鼻中隔偏曲者同期行鼻中隔偏曲矯正,鼻甲病變或肥大者行鼻甲部分切除或成形術。術后所有患者均接受標準化的治療,術后1周開始行鼻腔鼻竇0.9%氯化鈉溶液沖洗治療,常規給予布地奈德鼻噴霧劑(國藥準字J20180023)噴入鼻腔局部治療,每側鼻腔2噴,每噴64 μg,2次/d。術后1個月,觀察組開始使用3D打印制作的個體化導航式鼻竇精準給藥器噴入布地奈德鼻噴霧劑,每側鼻腔2噴,每噴64 μg,1～2次/d;對照組繼續常規使用布地奈德鼻噴霧劑噴鼻治療。兩組持續鼻用局部激素治療隨訪至術后1年。

1.2.2 3D打印導航式鼻竇精準給藥器設計、制作及使用方法:薄層掃描觀察組患者術后1月時的鼻竇CT,掃描要求為自顱頂至下頜下緣、軸位、層厚1 mm、層間距1 mm。實驗環境為Windows 10操作系統、MIMICS 21.0、3-matic 13.0、MATLAB R2018a軟件。以人鼻腔-鼻竇通路模型簡化算法,確定軸位上鼻腔最狹窄面最優直線通路范圍以及冠狀位上最優通路角度,并據此提取鼻竇前方1 cm處、鼻閾及軸位上鼻腔最狹窄面三處可直線連接的最大公共部分。在提取的最大公共部分內自前鼻孔向目標鼻竇模擬穿行一根直徑2.5 mm的圓柱形特制噴藥管(304食品級不銹鋼),在鼻前庭處設置引導噴藥管的導航軌道,并與鼻背完全吻合的支架連接固定(樹脂),實現個體化的導航式鼻竇精準給藥器的模型設計,并進行3D打印制作。同時,將特制噴藥管連接端設計成可直接連接廠家鼻噴激素藥瓶噴口的裝置(圖1),可實現標準化藥物劑量精準噴藥。使用時首先將鼻背支架固定于鼻背,然后將噴藥管經鼻前庭導航軌道引入鼻竇術腔,實施病變區域精準給藥,三維模擬圖,見圖2。

1.3 觀察指標 術后1、3、6個月及1年時觀察記錄鼻內鏡Lund-Kenndey評分分級和SNOT-22量表評分。Lund-Kenndey評分以鼻息肉、黏膜水腫及鼻漏三個維度為主要評價指標,分值越低,則表明息肉控制、黏膜形態越好,鼻漏癥狀越輕。SNOT-22量表評分包括流涕、嗅覺、憂慮等 22 項,分數越低,表明生活質量越好,反之不佳。術后1年時,兩組患者均行血漿皮質醇檢測,評估鼻用糖皮質激素經3D打印導航式鼻竇精準給藥器長期使用的安全性。

2 結 果

2.1 3D打印導航式鼻竇精準給藥器使用情況 所有使用3D打印導航式鼻竇精準給藥器患者設計打印后,鼻背支架與患者外鼻貼合良好,內鏡檢查證實噴藥管可經給藥器導航軌道有效安全導入噴藥位置?；颊呓涐t生指導培訓后均可應用自如,使用中無不適。

2.2 兩組在不同時間點鼻息肉、鼻黏膜水腫及鼻漏評分分級比較 見表1。兩組間在鼻息肉、鼻黏膜水腫及鼻漏評分分級比較中,術后1個月各項比較差異均無統計學意義(均P>0.05),術后3、6個月及1年時差異具有統計學意義(均P<0.01);觀察組較對照組息肉得到了有效控制,復發率顯著降低,鼻黏膜水腫及鼻漏癥狀輕。

圖1 噴藥裝置 圖2 導航三維模擬圖

表1 兩組在不同時間點鼻息肉、鼻黏膜水腫及鼻漏評分分級比較(例)

2.3 兩組在不同時間點SNOT-22評分比較 見表2。兩組間在術后3、6個月及1年時的SNOT-22評分觀察組優于對照組,差異具有統計學意義(均P<0.001)。

表2 兩組在不同時間點SNOT-22評分比較(分)

2.4 血漿皮質醇測定 兩組患者在糖皮質激素局部治療用藥1年時血漿皮質醇測定均在正常范圍[觀察組(102.36±24.15) ng/ml;對照組(109.43±17.94)ng/ml],且兩組間比較差異無統計學意義(t=1.370,P=0.175)。

3 討 論

導致鼻通氣不暢、鼻漏、嗅覺異常、頭/面部疼痛等眾多不適癥狀的慢性鼻竇炎是一類具有高度異質性的鼻黏膜慢性持續炎癥性疾病,嚴重影響患者的生活質量,特別是CRSwNP患者癥狀尤為顯著[6];因此,控制局部炎性反應,改善患者的臨床癥狀,提高生活質量,降低復發率是其治療的主要目標。而不同病理分型的CRSwNP患者在接受內鏡鼻竇手術后復發率存在統計學差異,研究表明eCRSwNP患者術后長期療效不佳[7]。雖然eCRSwNP患者對糖皮質激素治療敏感,口服激素療效確切,然而卻對下丘腦-垂體-腎上腺軸有抑制作用,長期使用不良反應難以接受,因此局部使用糖皮質激素治療eCRSwNP是最為理想的用藥方式,具有藥物作用直接、高效,使用安全、經濟及便捷等優點。然而,傳統的鼻用糖皮質激素噴藥方式藥物主要分布于鼻中隔及下鼻甲前部黏膜表面,只有極少量藥物到達高位和深部的中鼻甲、中鼻道,難以在病變鼻竇部位充分發揮抗炎作用[8-9];因此,給藥的方式、濃度、裝置及藥物類型等均對術后鼻竇黏膜的轉歸產生重要影響[10]。既往在針對鼻局部糖皮質激素使用的改進研究報道中有滴鼻[11]、霧化吸入[12]、激素鹽水盥洗[13]、激素載體置入[14]等方法,但均缺乏長期連續使用安全性研究及使用便捷性[15]。近年有研究認為糖皮質激素緩釋支架在控制鼻息肉復發、減少術后再手術率方面具有良好的效果[16-18],但需專業人員定期操作置入,且價格昂貴。因此,實現高效、安全、經濟、便捷的鼻用糖皮質激素精準用藥是控制eCRSwNP的最佳選擇。

本研究創新性通過對患者術后鼻竇CT影像重建再設計及個體化的3D打印技術解決不同患者鼻腔和鼻竇腔空間差異的問題[19]。eCRSwNP患者鼻內鏡術后通常有較大的鼻腔、鼻竇融合空間,利用這一空間,以MIMICS軟件重建出患者的鼻部空間,以STL文件形式將重建的三維模型導入MATLAB軟件,對鼻腔CT影像進行數學分析計算,以三維散點模型等距離投影代替截面,利用散點輪廓搜索點確定最大內切圓中心點,計算出自前鼻孔到目標鼻竇空間中心點,然后優化為最佳入路,實現直徑2.5 mm噴藥管經前鼻孔安全無創伸入鼻竇,進而完成導航式鼻竇精準給藥,以此實現鼻竇黏膜炎癥長期持續有效控制,預防息肉復發,改善患者臨床癥狀。本研究結果表明,eCRSwNP患者術后用藥控制療效觀察組顯著優于對照組。術后內鏡Lund-Kennedy主要評價指標鼻息肉、黏膜水腫及鼻漏的評分分級和SNOT-22評分在1個月時兩組比較均無統計學差異,表明兩組具有高度可比性;而在術后3、6個月及1年時均有統計學差異,且隨著時間的推移,觀察組各項指標保持相對平穩及較低的復發率,而對照組多數呈現不同程度復發,顯示出采用3D打印導航式鼻竇精準給藥器在控制eCRSwNP復發及對患者生活質量的改善中具有良好的可靠性[20]。另外,本研究在達到精準噴藥有效提高藥物利用率的同時,實現了藥物標準化劑量噴藥,即每噴布地奈德鼻噴霧劑64 μg,使長期用藥安全性得以保障。經檢測兩組患者在持續用藥1年時血漿皮質醇,結果均在正常范圍內,且兩組間差異無統計學意義,充分顯示了采用3D打印導航式鼻竇精準給藥器長期局部應用鼻用糖皮質激素具有很好的安全性。當然,本研究仍存不足,觀察組的觀察時間和病例數有限;因此,后續研究將增加觀察時間和病例數,以進一步證實本研究結果的長期可靠性。

綜上所述,采用3D打印技術制作的導航式鼻竇精準給藥器在控制eCRSwNP術后復發及提高患者生活質量中效果顯著,初步實現了中遠期安全有效控制,降低了鼻息肉的復發率,其療效顯著優于常規鼻噴激素鼻腔噴鼻治療,值得在臨床中進一步研究應用。