婦科惡性腫瘤術后絕經癥狀的激素治療

陳夢娟 陳堯 夏百榮 單武林 陳繼明 施如霞

1 婦科惡性腫瘤患者術后絕經癥狀的發生概況

子宮頸癌（cervical cancer，CC）、子宮內膜癌（endometrial cancer，EC）和卵巢癌（ovarian cancer，OC）是婦科常見的惡性腫瘤。世界范圍內，每年大約會診斷出130萬新發婦科惡性腫瘤患者，2020年新增CC 604 127例，EC 417 367例，OC 313 959例［1］，以及少見的外陰癌、陰道癌和輸卵管惡性腫瘤。在診斷明確后，極少數的CC患者可以保留卵巢功能，其余均需去除子宮及雙附件［2］。但保留卵巢的患者很大可能要經受放化療，對女性來說，其卵巢功能都會因此而受到巨大影響，甚至導致卵巢功能的減退。于是，女性人體中的下丘腦-垂體-卵巢軸失去原本的平衡，從而導致女性會出現多種絕經相關的癥狀，此被稱為醫源性的絕經［3］。絕經癥狀包括近期癥狀和遠期癥狀，比較突出的癥狀有潮熱出汗、失眠、骨關節疼痛、心悸、泌尿生殖道癥狀、抑郁及煩躁等［3］。

更年期不僅增加骨質疏松癥的發病風險，還會增加心血管疾病風險［4］。文獻報道，84%的患者在絕經6年后會出現泌尿生殖道的相關癥狀（genitourinary syndrome，GSM）［5］。血管舒縮癥狀在OC手術后女性中發生的概率是自然衰老女性的1.7倍，且頭痛癥狀的發生是自然絕經患者的3.0倍之多［6］，此外，外陰陰道萎縮有關的癥狀也不會消失［7］。隨著社會醫療技術的發展進步，婦科惡性腫瘤患者術后的生存率及生存時間在不斷被提高，對于臨床醫師來說，提高婦科腫瘤患者術后的生存質量顯得尤為重要。

2 婦科惡性腫瘤與激素治療的使用

激素治療（hormone therapy，HT）是目前臨床上治療絕經相關癥狀最行之有效的醫療措施［8-9］。但考慮到很多婦科惡性腫瘤有激素依賴性，HT應用于婦科惡性腫瘤患者中的利弊得到廣泛關注，臨床治療意見仍不統一，尚無共識指南。女性生殖系統惡性腫瘤術后的HT的個性化治療中獲益及風險仍需要繼續探討。總結歸納婦科惡性腫瘤與HT的關系，有助于為臨床治療此類患者術后出現的絕經癥狀提供更為合理的個體化及人性化的治療方案，在保障患者生存無損的基礎上，以進一步提高其生活質量。

2.1 CC與HT CC是最為常見的腫瘤之一。在日常的臨床工作中可以對其做到早篩查、早診斷。但其發病有年輕化趨勢。因此改善CC患者尤其年輕患者術后的絕經癥狀尤為重要。CC中鱗癌占80%～90%［10］，目前已知其發病主要與人乳頭瘤病毒感染有關，為非激素依賴性腫瘤。目前研究并未發現HT能增加人乳頭瘤病毒的感染。另有相關研究顯示，CC經治療后使用HT不會明顯增加患者的發病率，反而能夠使其無瘤生存時間（progress-free survival，PFS）延長［11］。近期研究表明，HT對術后患者長期生存無不良影響，且還能明顯改善其絕經癥狀及生活質量［12］。亦有研究證實，患者術后應用HT并不升高其復發率［13］。研究顯示宮頸腺癌占10%～20%，其與EC具有相似的生物學特性［10］，故對于宮頸腺癌來說，目前的觀點是，宮頸腺癌術后的患者應慎用HT［14］。綜上，CC治療后，特別是鱗癌患者經過治療后出現明顯絕經相關癥狀時，在專業醫師系統評估的基礎上，合理使用HT是安全有益的。

2.2 EC與HT EC是婦科惡性腫瘤中常見類型中的一種，近年發病率有所增加。臨床將其分為I型和Ⅱ型，其中I型較常見。其高危因素可能有雌激素的長期作用（如排卵異常、卵巢腫瘤分泌雌激素、雌激素治療等）、異常代謝、早初潮、未生育、絕經晚、高齡及攜帶EC易感基因等。I型病理類型多為子宮內膜樣癌，年輕患者較多見，預后較好；Ⅱ型多見于老年女性，其發病與激素無明顯關聯，主要病理類型包括漿液性癌、透明細胞癌、癌肉瘤等，預后不好［15］，一般不推薦使用HT。由于I型的激素相關性，EC患者一度被認為是HT的絕對禁忌證。相關指南提出，有子宮的患者足量、足療程的加用孕激素不會加大EC的發病風險［3］。近年來，對于EC的HT研究主要圍繞I型EC且較早期患者。一項對照研究顯示，使用HT后EC的復發率較未使用HT的對照組低［16］。Cho等［17］研究也發現，HT并不增加術后患者的復發風險。由此可見，對于早期EC術后患者，使用HT可以明顯改善相關絕經癥狀且安全性較高。EC分期較早且無明顯復發高危因素的患者，在系統規范完成腫瘤相關治療后，可以考慮給予HT來改善相關絕經癥狀，以進一步提高患者的生存質量。

2.3 OC與HT OC是女性生殖系統常見腫瘤之一，其發病率在女性婦科惡性腫瘤中居首位。OC的發病原因復雜、隱匿。目前仍不能做到對OC有效的篩查及較早的診斷。因此，OC確診時往往已經發生局部或遠處轉移。根據其組織學類型的不同，主要包括上皮性腫瘤、生殖細胞腫瘤和性索-間質腫瘤3大類，其中占比90%以上的是上皮性腫瘤［18］，它又包括高級別、低級別漿液性癌、黏液性癌、子宮內膜樣癌和透明細胞癌［19］，以漿液性癌最常見。研究發現，HT方案與OC的發病風險關系不明確［20］。研究顯示，HT組較對照組的總生存期及無病生存期（disease-free survival，DFS）有所延長［21-22］。HT不增加上皮性卵巢癌術后的復發率［23］。總體顯示HT對漿液性癌患者的PFS無明顯不良影響，并且患者術后的生活質量會得到明顯的改善。OC中的透明細胞癌和子宮內膜樣癌與子宮內膜異位癥有著某種關聯。對于子宮內膜異位癥來說，單用雌激素可能會增加殘余內膜的生長，卵巢子宮內膜樣癌和透明細胞癌患者亦是如此，這些患者術后若用HT，應在雌激素的基礎上加用孕激素聯合使用，即聯合方案更為合適［3］。

對于卵巢生殖細胞腫瘤術后患者，應用HT不會對其復發造成不良影響［24］。因此，卵巢生殖細胞腫瘤不屬于HT的禁忌證。性索間質卵巢腫瘤中最多見的一種類型是顆粒細胞瘤，考慮其有分泌雌激素的作用，HT會增加其復發的風險，因此不提倡顆粒細胞瘤患者行HT［18］。有關其他少見組織學類型OC與HT的關系目前仍缺少相關的研究數據。總體來說，上皮性癌術后患者應用HT相對可靠，但應根據OC患者的不同組織學類型作出個體化的治療選擇。

2.4 其他婦科惡性腫瘤與HT 其他婦科惡性腫瘤，如陰道癌、外陰癌及輸卵管癌等，其發病率相對較低，對于這些婦科惡性腫瘤患者術后的HT的研究是少之又少。但大多數的陰道癌和外陰癌在其病理類型上屬于鱗狀細胞癌，對激素不易敏感，且雌激素可以抑制鱗狀細胞腫瘤的生長［25］。研究認為外陰及陰道鱗狀細胞癌不屬于HT的相關禁忌證［26］。

3 婦科惡性腫瘤患者術后HT方案

對于自然絕經的女性來說，較低的激素劑量既能有效改善患者的絕經相關癥狀，又能有效增加使用者的依從性和接受程度。在既往對EC、OC的研究中提到的HT含量都很低［27-28］，既能改善癥狀，又能不增加其復發率，所以認為婦科惡性腫瘤術后患者也應和自然絕經婦女一樣，推薦使用小劑量來改善癥狀。

CC的治療方式根據其腫瘤分期及患者的生育情況而定，有手術治療和放化療［29］。對于切除子宮的術后患者，若無禁忌證，則只用雌激素治療絕經相關癥狀，無需孕激素拮抗。對于子宮仍存在的CC患者，若行HT，則需要用雌孕激素連續聯合方案，以達到保護子宮內膜的目的。EC和上皮性OC患者的治療也以手術為主，對于能用HT的已切除子宮的術后患者通常也只用雌激素補充治療，無需孕激素拮抗。但是，OC中的透明細胞癌和子宮內膜樣癌與子宮內膜異位有著某種關聯，這些患者術后若用HT，采用雌孕激素聯合方案可能更為合適。然而，對于EC術后患者何時開啟HT，目前觀點仍不統一。美國NCCN指南顯示，治療后的EC患者應在術后6～12個月開啟HT，以提高患者生活質量［30］。但在臨床工作中應考慮絕經相關癥狀帶來的嚴重負面影響，對于癥狀嚴重的患者應嚴格限制時間，并盡量予以小劑量HT，同時加強用藥期間的監測與隨訪。

4 小結與展望

自然絕經所帶來的相關癥狀讓廣大女性深受其擾，而醫源性因素所致的絕經癥狀比自然絕經來的更嚴重。隨著醫療技術的提升，許多婦科惡性腫瘤患者術后可得到更長的生存時間，這也導致其受困擾時間更長，影響更大。解救受絕經相關癥狀折磨的婦科惡性腫瘤患者于水火之中已迫在眉睫。迄今為止，解決絕經癥狀最有效的醫療措施就是HT。而婦科惡性腫瘤是一大類疾病，其中包括了諸多病種。因此，對婦科惡性腫瘤患者在系統治療后能否給予HT以及采用HT后是否增加腫瘤本身的復發風險這一重要問題，需要嚴格評估，謹慎考慮，并個體化治療，切不可以偏概全。

臨床工作者必須采用積極、謹慎的態度對待每位婦科惡性腫瘤患者。對于有絕經癥狀并且嚴重影響其生活質量的婦科惡性腫瘤患者，臨床醫師應該在其充分知情同意下，根據其腫瘤的不同病種、不同組織學類型以及患者的總體情況進行綜合分析，以患者為中心，擬定個體化的治療方案（如HT的種類選擇、劑量大小、給藥途徑、起止時間等）。在有HT適應證并無禁忌證的情況下盡量選擇最低有效劑量，使其達到利大于弊的可觀狀態，這樣不僅能有效緩解患者因醫療性絕經引起的相關癥狀，還能大大減輕其經濟負擔，從而能更好更持久地改善這些患者的生活質量。最后需要強調的是，婦科惡性腫瘤術后患者是一類特殊的“弱勢群體”，其在接受HT治療的過程中，臨床醫師更應該懂得人文關懷與心理護理，對這類患者加強監護及隨診至關重要。