胃復春防治胃炎及胃癌前病變作用及臨床研究進展

李文躍 鄭迅杰 樓招歡

胃復春膠囊（片）是由胡慶余堂研制的純中藥制劑，由紅參、香茶菜、枳殼配伍而成，具有健脾益氣、活血化瘀、理氣消痞作用，主治脾氣虛弱之證，在臨床上被廣泛應用于慢性萎縮性胃炎（chronic atrophic gastritis，CAG）、胃癌癌前病變（precancerous lesion of gastric cancer，PLGC）的治療及胃癌手術后輔助治療。胃復春膠囊（片）臨床使用30多年，有較多臨床數據和研究成果的積累，進入了《中國慢性胃炎共識意見（2017年，上海）》、《慢性胃炎中醫診療專家共識意見》、《慢性萎縮性胃炎中西醫結合診療共識意見》等權威指南，廣為認可。本文梳理了胃復春膠囊（片）治療慢性胃炎及PLGC相關藥效評價、作用機制、臨床研究及安全性評價相關文獻報道，總結胃復春藥理作用及分析尚待進一步深入研究的領域，以期拓展胃復春的臨床應用范圍，促進胃復春中藥制劑的二次開發。

1 胃復春藥理作用及機制研究

1.1 胃復春抗幽門螺旋桿菌（Hp）作用研究 Hp感染是誘發CAG的重要原因，胃復春能有效降低Hp的感染，提高Hp的根除率。Meta分析結果表明［1］，CAG伴Hp陽性患者在Hp根除術治療的基礎上聯合胃復春，能提高Hp的根除率并且減少不良反應的發生；用胃復春替代一種抗生素的四聯療法相較于傳統的四聯療法能更好地降低Hp再次感染概率［2］。研究發現，胃復春具有協同抗炎及抗Hp感染作用。在Hp誘導的人胃黏膜細胞GES-1中，胃復春通過阻止p65的入核，抑制由Hp感染介導的IKBα的降解，增強IKBα表達，進而調控炎癥反應，治療Hp感染［3］。

1.2 胃復春抗胃炎及異型增生作用研究 胃復春治療CAG及PLGC的作用涉及多個方面。網絡藥理學分析結果顯示，胃復春抗CAG和抑制慢性胃炎惡性轉化的作用與調控PI3KAkt、Jak-STAT等腫瘤相關信號通路及TNF等炎癥信號通路活性，調節AKT1、TP53、PTGS2等腫瘤相關基因和IL-6、IL-1β、TNF-α等炎癥因子表達有關［4］。此外，胃復春還通過下調COX-2、iNOS［5］、C-erbB-2［6］、p21ras和p53［7］蛋白表達，增加Rb的表達［8-9］，發揮抗炎及阻斷胃癌前病變作用。在體內，胃復春通過抑制胃潰瘍大鼠胃壁細胞水通道蛋白3（AQP3）的表達，改善炎癥性水液代謝障礙，減輕黏膜水腫糜爛、間質充血等典型急性胃潰瘍癥狀［10］。此外，胃復春能下調胃黏膜組織誘導型一氧化氮合酶（iNOS）和轉化生長因子β1（TGF-β1）的表達，改善胃黏膜不典型增生［11］。

1.3 胃復春抗胃黏膜腸化生作用研究 胃復春能通過多途徑作用有效阻斷腸化生（intestinal Metaplasia，IM）的進程。利用生物信息學和網絡藥理學，通過“體內移行成分-作用靶標-疾病靶標-通路”網絡分析，預測得胃復春抗IM核心活性成分為槲皮素、橙桑黃酮F、Sudachinoid A、藍萼甲素、7-羥基香豆素、Amethystoicacid等；進一步通過KEGG富集結合文獻分析推測胃復春有效成分阻斷IM的關鍵靶點主要為STAT3、EGFR、PRKCA、CAPS3、MAPK3、IL-1β、CDKN1A、MAP2K1、JAK2等，相關通路有PI3K-AKT、JAKSTAT、HIF-1、Wnt、MAPK和p53信號通路等［12-13］。此外，胃復春能改變胃黏膜IM患者舌苔和胃黏膜菌群結構，調節菌群平衡是胃復春治療IM的重要生物學機制［13］。體外細胞實驗結果發現，胃復春能抑制TNF-α介導的細胞炎癥，調節腸化生相關黏蛋白2（MUC2）及性別決定區Y框蛋白2（SOX2）的異常表達［14］。已知HSE6基因是早期腸化生的標志［15］，基于MNNG誘導的GES-1細胞模型和CAG大鼠模型研究結果證實胃復春治療CAG的作用與抑制HES6的表達有關［16］。但胃復春能否逆轉IM尚待進一步研究。

1.4 胃復春誘導胃癌細胞凋亡作用研究 CAG的發生進展與胃上皮細胞的異常凋亡有關。研究發現，胃復春常用劑量依賴地調控Bcl-2、Bax基因表達，增加Caspases活性，誘導胃癌MGC-803細胞的凋亡［17］。此外，胃復春抑制胃癌細胞增殖誘導其凋亡的作用還與調節NF-κB［18］、STAT3［19］和Bcl-2/Bax［20］信號通路有關。

2 胃復春體內藥代動力學研究

藥代動力學與藥物在體內作用的發揮密切相關。人參皂苷Rb1、柚皮苷、人參皂苷Rb2和冬凌草甲素等成分為胃復春所含活性成分。藥代動力學研究結果顯示［21］，在吸收速度上，單次口服胃復春片后，柚皮苷在口服給藥后15 min內被快速吸收，Tmax為1.4 h；人參皂苷Rb1吸收速度快于人參皂苷Rb2，其中Rb1的Tmax為2.8 h，Rb2的Tmax為4.6 h；冬凌草甲素的Tmax為1.8 h。體內分布上，人參皂苷Rb1和人參皂苷Rb2的AUC0-t與AUC0-∞相似，約為柚皮苷的1/2、冬凌草甲素的1/6。胃復春片中柚皮苷的含量約為冬凌草甲素的4倍，但冬凌草甲素體內AUC0-t約為柚皮苷的3倍。柚皮苷在口服給藥后最快被消除，其T1/2為（3.354±0.62）h，在10 h出現另一個較低峰濃度，可能與柚皮苷的肝腸循環有關；冬凌草甲素T1/2為（3.487±1.46）h，與柚皮苷接近；人參皂苷Rb1消除速度較人參皂苷Rb2慢，其中Rb1 T1/2為（3.275±0.74）h，Rb2的T1/2為（2.563±0.78）h。上述藥動學特征與胃復春發揮藥效之間存在怎樣的關系，目前尚缺乏相關研究。此外，臨床胃復春常與治療CAG的西藥及中藥復方制劑聯合應用，這些藥物的聯用是否會對胃復春活性成分的藥代動力學行為產生影響？以及會產生怎樣的影響？目前尚不清楚，有待深入研究。

3 胃復春臨床治療作用研究

3.1 胃復春對慢性淺表性胃炎（CSG）的治療作用研究 CSG又名慢性非萎縮性胃炎，為消化系統常見病［22］。研究表明，胃復春片治療CSG的作用優于雷貝拉唑鈉、克拉霉素及阿莫西林三聯療法，能有效提高Hp根除率，逆轉CSG的IM［23］。

3.2 胃復春單用對CAG的治療作用研究 慢性萎縮性胃炎（CAG）是由胃黏膜發生炎癥和慢性萎縮（包括胃黏膜萎縮和胃腺體萎縮）所致的一種慢性胃疾病。研究發現，CAG的發病機制與Hp感染、消化功能障礙和遺傳等因素密切相關。CAG有向胃癌轉變的風險，但目前臨床尚缺乏治療CAG的特效西藥［24］；中醫藥在治療CAG及包括上皮內瘤變在內的PLGC上具有優勢，可以有效控制、截斷甚或逆轉萎縮性胃炎的進展［25］。盧岱魏等［26］研究發現，胃復春能同時提高胃液pH和胃蛋白酶原水平，對Hp陽性CAG患者療效顯著。此外，胃復春對Hp陰性的患者也能通過調節腸道微生物群豐度來減緩或阻止PLGC的發展［27］。

3.3 胃復春聯用對CAG的治療作用研究 胃復春與治療CAG的西藥及中藥復方和制劑聯用具有協同增效作用。已有研究表明，胃復春與莫沙必利［28］、西尼必利［29］等西藥及半夏瀉心湯［30］、參赭鎮氣湯［31］、健脾行氣化瘀湯［32］等中藥復方聯用，在治療GAS的同時能有效改善胃痛、胃脹、反酸、納呆等臨床不適癥狀，但作用特點略有不同。胃復春與治療CAG的西藥聯用的優勢主要體現在降低Hp感染，減輕炎癥反應。研究發現，胃復春與瑞巴派特［33］、復方丙谷胺西咪替丁［34］、替普瑞酮［35］、膠態果膠鉍［36］、麗珠胃三聯［37］等藥物聯用，可以更好地控制Hp感染治療CAG，與埃索美拉唑聯用對老年CAG療效明顯［38］；作用特點及初步機制研究結果表明［39］，胃復春與埃索美拉唑聯用相較于含埃索美拉唑的四聯療法能更好地降低CAG患者IL-6、IL-8、TNF-α等炎癥因子水平，減輕炎癥反應；能升高SOD、NO水平，改善氧化應激反應，促使患者疾病轉歸。苦參堿與胃復春聯用治療CAG［40］能有效提升Hp轉陰率［41］，恢復胃酸分泌功能［42］，調控患者血清胃蛋白酶原亞群含量［43］。胃復春聯合蘭索拉唑治療能有效降低IL-8、IL-1β、TNF-α、SIL-2R和GAS的水平，改善腺體萎縮、IM等病變［44-45］；胃復春聯合雷貝拉唑能顯著改善GAS伴反流性食管炎患者反酸、胸骨后灼痛、胃灼痛等癥狀，降低炎癥因子白細胞介素（IL）-17、IL-23水平，抑制炎癥反應；同時，能上調胃泌素（GAS）、胃動素（MOT）水平，改善患者胃動力［46］。麥滋林-S與胃復春聯用則能有效降低Hp陰性GAS患者血清表皮生長因子（EGF）水平及胃黏膜表皮生長因子受體（EGFR）的表達，阻斷GAS的進展［47］。

與西藥聯用不同，胃復春與中藥復方及制劑聯用能有效阻斷或逆轉PLGC進展。研究發現，消痞愈萎湯聯合胃復春治療CAG能改善患者的不適癥狀，逆轉胃黏膜的萎縮、IM等病理改變［48-49］；莪連顆粒聯合胃復春片能有效改善CAG及PLGC患者血清CA19-9、CEA水平，提高臨床療效［50］。

4 結語

胃復春臨床上常用于CSG、CAG及PLGC的治療，藥理及臨床研究顯示，胃復春一定程度上能截斷CAG、PLGC病程進展，逆轉胃黏膜病理改變；在抗Hp感染的CAG治療中與其他中、西藥聯合使用能顯著提高治療效果及Hp的根除率，但兩者聯合用藥協同增效的作用機制尚待深入探討。現有藥效評價及作用機制研究發現，胃復春抗炎、抑制胃黏膜上皮細胞異常凋亡與增生阻斷PLGC等的作用，與調節NF-κB、STAT3等信號通路活化及相關炎癥因子、癌基因和抑癌基因表達有關，但上述研究多為作用現象的觀察，對于減輕黏膜炎癥、抑制胃上皮細胞凋亡和改善IM作用間的相互關系、確切的調控機制及潛在作用靶點和藥效物質基礎尚不清楚。此外，胃復春是中藥復方制劑，但是目前鮮有胃復春對不同證型CAG、PLGC的治療作用及差異比較研究，中醫藥特色未能較好體現。將有助于拓展胃復春的臨床應用范圍，促進胃復春的二次開發。