Apelin在多囊卵巢綜合征中的研究進展

江黎晨,章 秋,胡紅琳

(安徽醫科大學第一附屬醫院 內分泌科,安徽 合肥 230000)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是一種影響育齡期女性代謝、生殖和心理狀況的臨床綜合征,患病率呈逐步增長的趨勢。我國多數學者建議根據2003年的鹿特丹標準[1]對其進行診斷,符合以下3個標準中的2個且排除其他引起類似癥狀的疾病即可診斷:高雄激素血癥(臨床或生化)、稀發排卵或無排卵和超聲顯示多囊卵巢形態。PCOS相關的代謝紊亂會增加糖尿病、血脂異常、妊娠期并發癥、動脈粥樣硬化性疾病和子宮內膜癌等疾病的風險。Apelin最初由Tatemoto等[2]于1998年從牛胃分泌物中提取并命名,是一種新發現的脂肪因子,通過與G蛋白偶聯受體APJ 受體結合發揮作用。Apelin與PCOS密切相關,但具體作用機制尚未明確。本文主要就Apelin在PCOS中的研究進展進行綜述,旨在為Apelin在PCOS中的進一步研究提供新的見解,同時也為后期PCOS的新型藥物研發提供新的思路。

1 Apelin概述

1.1Apelin及其受體 Apelin是一種生物活性肽,屬于G蛋白偶聯受體家族的特異性受體APJ的內源性配體。它的基因編碼序列位于人類染色體Xq25-q26.1上,該基因編碼由77個氨基酸組成的前肽,在翻譯、加工過程中,可以被切割成不同的活性形式并釋放到血液循環中。研究證實,Apelin是由脂肪組織中的脂肪細胞產生和分泌的脂肪因子[3]。APJ受體是一種特殊的人G蛋白偶聯受體,與血管緊張素Ⅱ 1型受體(angiotensin Ⅱ type 1 receptor,AT1R)在疏水性跨膜區有54%的同源性,包含380個氨基酸,具有7個跨膜結構域。

Apelin和APJ廣泛存在于人體各組織和器官中,包括心臟、下丘腦、腎臟、肺、脂肪組織和乳房等[4]。不同器官的Apelin同工型不同,Apelin所有同工型均可與APJ相結合,但它們具有不同的生物效力。Apelin-12具有調節血壓和增強心臟收縮的心臟保護作用;Apelin-13參與血管病變、能量代謝和維持體液穩態;而Apelin-17是APJ內在化的最有效的誘導劑。

1.2生理功能 Apelin通過與APJ受體結合可參與許多生理過程,例如通過激活-磷酸腺苷(AMP)依賴的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)通路參與葡萄糖轉化和脂肪酸氧化過程。此外,Apelin也在體液平衡、細胞增殖、血管生成、胰島素分泌和能量代謝等生理過程中發揮作用[5]。

Apelin對胰島素分泌的調節作用最初是由S?rhede等[6]于2005年發現的,研究結果顯示,Apelin在小鼠體內和體外均可抑制葡萄糖刺激的胰島素分泌。Apelin對胰島素分泌的抑制作用是通過激活磷酸二酯酶3B降低細胞內環磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)的水平來實現的[7]。胰島素可結合其在脂肪細胞上的受體并促進Apelin的表達,因此胰島素水平的變化可能對Apelin和APJ在脂肪組織中的表達也具有調節作用[8]。Apelin可抑制胰島素分泌并參與葡萄糖利用,胰島素也可調節Apelin分泌,這些生理過程可能與Apelin維持人體內葡萄糖穩態有關。

Apelin也與肥胖和胰島素抵抗有關。研究表明,在肥胖和胰島素抵抗狀態下血清Apelin水平增加[9],且在控制飲食使體重下降后這種上調可以逆轉。Gourgue等[10]研究報道,Apelin mRNA在肥胖小鼠的皮下脂肪組織中的表達高于非肥胖小鼠。動物試驗顯示,對胰島素抵抗小鼠靜脈注射Apelin可改善胰島素抵抗[11]。另外,Apelin與APJ特異性結合在病理性血管生成中起著重要作用,可能與心肌梗死、糖尿病性視網膜病變等有關[12]。Apelin還可參與人血壓調節及抗炎作用等生理病理過程[13-14]。 Apelin有望成為相關疾病新的潛在治療靶點。

2 PCOS患者血清Apelin水平變化

近些年來,關于PCOS患者血清Apelin水平變化的研究逐漸增多,但結果仍存在爭議。多項研究表明,PCOS患者的血清Apelin水平更高。G?ren等[15]最早研究分析了PCOS患者的血清Apelin水平變化,發現PCOS組血清Apelin水平顯著高于正常對照組,后有多位學者研究結果與之基本一致[16-18]。關于Apelin的相關性分析發現,血清Apelin水平與體質指數(body mass index,BMI)和胰島素抵抗指數(homeostatic model assessment insulin resistance,HOMA-IR)呈正相關[17-18]。一項關于PCOS患者使用口服避孕藥聯合降糖藥治療前后的對照研究發現,治療后患者血清Apelin水平顯著降低[19]。以上研究表明,Apelin可能通過促進內分泌紊亂而促進PCOS的發生發展。相反,一些研究發現PCOS患者血清Apelin水平低于健康女性[20-21],且與BMI匹配的對照組比較,PCOS組血清Apelin水平仍然較低[20]。也有研究發現,PCOS組和對照組血清Apelin水平差異無統計學意義[22]。上述研究結果的差異可能與種族、年齡、樣本量、研究設計方法、人群遺傳特征和評估方法等差異有關。

3 Apelin與PCOS患者胰島素抵抗的關系

PCOS是導致育齡期女性不孕的常見原因,與月經紊亂、排卵障礙等生殖問題相關。內分泌代謝異常也是PCOS的研究重點。胰島素抵抗及其代償性高胰島素血癥是PCOS的始動環節。各種脂肪因子在PCOS與胰島素抵抗間發揮重要的連接作用。而Apelin是人類和小鼠成熟脂肪細胞分泌的參與內分泌調節的一種新型脂肪因子。

近年來,國內外學者對Apelin與PCOS患者胰島素抵抗的相關研究開展逐漸深入。國內學者在分析PCOS患者血清脂肪細胞因子Apelin-13、白脂素水平及與胰島素抵抗關系的研究中發現,胰島素抵抗組的HOMA-IR、Apelin-13水平均高于非胰島素抵抗組,且胰島素抵抗患者血清Apelin-13水平與HOMA-IR呈正相關,進而推測PCOS患者血清Apelin-13水平升高與胰島素抵抗密切相關[23]。國外學者研究發現,PCOS患者血清Apelin水平升高[24],與杜靜等[25]研究結果一致,且杜靜等研究顯示BMI和HOMA-IR均是影響血清Apelin水平的獨立危險因素[25]。

有學者認為,PCOS患者的血清Apelin水平升高是由胰島素抵抗引起的代償性增加[21],但關于Apelin與胰島素抵抗相互作用的具體機制有待進一步探索。可能是Apelin通過激活磷脂酰肌醇-3激酶依賴性的磷酸二酯酶3B抑制細胞內cAMP水平,進而對胰腺β細胞分泌胰島素直接發揮抑制作用;也可能是胰島素通過磷脂酰肌醇-3-激酶和蛋白激酶C途徑刺激脂肪細胞中Apelin的表達和分泌[7]。

綜上,Apelin可能參與了PCOS患者的胰島素抵抗,對預測PCOS患者發生胰島素抵抗具有一定的價值。然而,血清Apelin水平與PCOS患者胰島素抵抗的因果關系和具體作用機制尚未研究明確,需進一步擴大樣本量并進行動物實驗等加以證實。

4 Apelin與PCOS患者肥胖的關系

PCOS患者主要表現為腹部肥胖,盡管肥胖目前并不是PCOS的診斷標準,但30%～70%的PCOS患者受到肥胖的負面影響[26]。一方面,肥胖使細胞對促黃體生成素敏感性增加,促進卵巢雄激素的產生[27]。另一方面,PCOS肥胖患者更易合并脂質代謝紊亂[28],其中游離脂肪酸水平增加會降低細胞內葡萄糖的攝取,降低胰島素的敏感性,促進胰島素抵抗,進而增加脂肪生成并減少脂肪分解,最終形成惡性循環。

Apelin已被確定為與肥胖相關的脂肪因子,被認為是脂質代謝的關鍵調節劑。Podgórska等[29]研究顯示,Apelin表達在脂肪生成過程中增加,Apelin抑制脂肪生成的作用機制與絲裂原活化蛋白激酶/細胞外調節蛋白激酶依賴途徑有關。肥胖與脂肪組織中的缺氧相關,低氧環境可誘導細胞表達和分泌Apelin[30]。脂肪組織生長是血管生成依賴性的,Apelin可參與血管生成,促進脂肪組織的擴張。

近年來關于PCOS患者血清Apelin水平與肥胖相關性的研究逐漸增加。研究表明,PCOS肥胖患者的血清Apelin水平顯著升高[31]。蔡玉等[17]的研究結果顯示,PCOS患者肥胖組的血清Apelin水平顯著高于非肥胖組。劉淼等[32]在分析PCOS所致不孕患者血清Apelin 水平變化的研究中發現,PCOS 所致不孕患者的血清Apelin 水平明顯高于同期其他因素所致不孕患者,并且Apelin與HOMA-IR、低密度脂蛋白膽固醇、C-反應蛋白以及BMI均呈正相關,與高密度脂蛋白膽固醇呈負相關,進而得出PCOS 所致不孕患者的血清Apelin 水平明顯升高,且與患者的脂代謝、炎癥反應以及肥胖等有關。

5 小結

PCOS是一種受遺傳因素和環境因素等多因素影響的復雜疾病,但目前病因和發病機制仍未完全明確。Apelin是一種脂肪因子,與糖脂代謝、肥胖和胰島素抵抗等密切相關。多項研究表明,PCOS 患者的血清Apelin水平高于正常人,Apelin的代償性增加可以調節PCOS患者的能量代謝失衡,在PCOS患者的生殖、內分泌與機體代謝過程中起著重要作用[24]。但仍需大量實驗與臨床研究來探索和明確其具體的機制。