基于數據挖掘的慢性萎縮性胃炎的中藥處方用藥規律分析*

季旎瑰，孫晨曦，顧皛星，陳勇，陶霞

（海軍軍醫大學第二附屬醫院藥劑科，上海，200003）

慢性萎縮性胃炎（Chronic atrophic gastritis，CAG）是胃黏膜上皮遭受反復損害導致固有腺體的減少，伴或不伴纖維替代、腸腺化生和/或假幽門腺化生的一種慢性胃部疾病，中醫學屬“胃痞”“虛痞”“痞滿”“胃痛”“嘈雜”等范疇[1]。CAG 伴有上皮內瘤變和腸上皮化生者有一定的癌變概率，是重要的胃癌前疾病[2]。中醫藥治療慢性萎縮性胃炎可以通過影響腫瘤相關免疫細胞因子的表達，從而達到調節免疫、控制炎癥、逆轉“炎-癌轉化”的作用，進而干預癌前病變進展[3]。但該病病機復雜，復合證型多樣，配伍用藥種類繁多，目前尚缺乏大數據的前瞻性研究，對CAG 的病機和證型難以形成一致的認識[4]。基于此，本研究對該類中藥處方用藥規律展開調查研究，以期為進一步認識疾病并為臨床用藥提供有益參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

從我院合理用藥管理系統中提取2020 年1月—12 月診斷為慢性萎縮性胃炎的中藥飲片處方，共2269 張，包括處方日期、處方號、患者ID 號、西醫診斷、中醫診斷、藥品名稱、規格、數量和貼數等信息，剔除信息不全、重復用藥以及當日開具治療其他病種等處方，將符合條件的1961 張處方納入研究。

1.2 方法

采用Excel 2019 對數據進行預處理，建立結構化的處方數據庫，統計患者的性別、年齡、處方藥味數、用量、貼數和中醫證候頻次等。根據《中國藥典》（2020 年版一部）[5]和《上海市中藥飲片炮制規范》（2018 年版）[6]進行藥品名稱規范化，區分不同炮制品種。采用SPSS Statistics 19.0 軟件對高頻用藥品種進行頻數分析、因子分析和聚類分析。采用SPSS Modeler 18.0 軟件對使用頻率高的中藥以及高頻臨床證型-中藥制作網絡關系圖，并運用Apriori 算法進行關聯規則分析，計算其支持度、置信度和增益。

2 結果

2.1 患者一般信息

1961 張處方共739 例患者，其中男性236 例，占31.94%；女性503 例，占68.06%；男女比例為1∶2.13；年齡28～91 歲，平均年齡為61.58 歲，以48～77 歲為主要就診人群，有659 例（89.17%）。

2.2 處方一般信息

1961 張處方中，中藥飲片使用10 味以下的有47 張（2.40%），11～15 味299 張（15.25%），16～20 味1331 張（67.87%），21～25 味251 張（12.80%），26 味及以上33 張（1.68%）。帖數以14 帖居多，有1772 張（90.36%）。

2.3 用藥頻數分析

1961 張處方涉及用藥品種為339 個，總用藥頻次為34745。排名前24 的高頻用藥頻次≥407 次，共21245 次，總用藥頻率為61.15%。具體情況見表1。

表1 使用頻率前24 位的中藥飲片

2.4 藥物功效排名

對使用頻率前24 位中藥按《中藥學（新世紀第五版）》[7]功效分類及查詢《中華本草》[8]進行統計排名，結果顯示補氣藥、清熱解毒藥、清熱燥濕藥和理氣藥使用次數較多，分別為3049 次（8.78%）、2209 次（6.36%）、2129 次（6.13%）和2038 次（5.87%）。具體情況見表2。

2.5 中醫證型統計

依據《中醫病證分類與代碼（修訂版）》[9]《中醫臨床診療術語第2 部分：證候（修訂版）》[10]《中醫病癥診斷療效標準》[11]及《中醫內科學（新世紀第五版）》[12]對處方的中醫證型進行名稱規范化和統一含義，如將“膽旺”規范為“膽火旺”，將“胃陰虧虛”與“胃陰不足”合并為“胃陰不足”，將“肝胃失和”與“肝胃不和”合并為“肝胃不和”等；保留復合證型、兼證，如膽熱脾寒、肝熱不和脾虛等；若未查詢到相應證型但在文獻中有所記載的或病機詞匯則予以保留，如膽胃不和[13]、胃失和降[12]。統計中醫證型的頻率，結果顯示排名靠前的臨床證型為膽胃不和（545 次，27.79%）、痰濕（259 次，13.21%）和肝胃不和（194 次，9.89%）等。具體情況見表3。

表3 高頻中醫證型統計

2.6 臨床證型與中醫診療方案證型的語義相似度

采用語義相似度相似公式[14]，以《中醫病證分類與代碼（修訂版）》[9]作為證候語義關系表，計算臨床證型與《胃脘痛（慢性胃炎）中醫診療方案》[15]中的證型語義相似度，結果顯示只有69次（3.52%）的臨床證型完全符合診療方案中的證型。具體情況見表4。

表4 臨床證型與胃脘痛（慢性胃炎）中醫診療方案證型語義相似度

2.7 高頻用藥品種的聚類分析

對使用頻次排名前24 位的中藥進行聚類分析，聚類方法使用平均連接（組間）方法，選用區間Pearson 相關性作為度量方法[14]，得到聚類樹狀圖（圖1），可將藥物分為6 組，參考中藥學[7]、中醫內科學[12]相關權威書籍并咨詢中醫專家，對中藥組合的功用進行歸納總結。具體分類情況見表5。

圖1 頻次排名前24 位的中藥聚類分析

表5 高頻中藥聚類結果

2.8 高頻中藥的主成分分析和因子分析

采用SPSS Statistics 19.0 軟件對24 味高頻中藥進行主成分分析和因子分析，選用最大方差法，載荷系數絕對值＞0.35，得到7 個初始特征值大于1 的公因子[16]，結果見圖2，累積貢獻率為62.569%，KMO 和Bartlett 的檢驗顯示KMO 值為0.809，說明適合進行因子分析；Bartlett 的球形度檢驗，近似卡方值為16036.694，自由度為276，P=0.000，具有統計學意義。通過對24 味高頻中藥提取主成分，采用具有 Kaiser 標準化的正交旋轉法得到旋轉成分矩陣，旋轉在8 次迭代后收斂。將高頻中藥歸入貢獻值高的公因子內，得到7 個中藥組合，結果見表6。旋轉空間中的成分圖見圖3。

表6 因子分析結果（載荷系數絕對值＞0.35）

圖2 成分數的碎石圖

圖3 旋轉空間中的成分圖

2.9 高頻中藥關聯規則分析

采用SPSS Modeler 18.0 軟件的Apriori 算法對24 味中藥進行關聯規則分析，制作網絡關聯圖，結果顯示百合、竹節參、莪術、黃連、白花蛇舌草、姜半夏、干姜藥味之間具有強關聯性，為高頻用藥組合，結果見表7，圖4。該分析結果在高頻中藥聚類分析、主成分分析和因子分析中可得到相互印證（圖1，表5，表6）。為避免篩選強關聯的藥物組合時，因選取排名靠前的高支持度藥物組合，而掩蓋和忽略其他高置信度的其他潛在用藥組合，對高頻用藥組合及其他高頻中藥分別分析，結果見圖5、圖6、表8。以高頻用藥組合（百合+竹節參+莪術+黃連+白花蛇舌草+姜半夏+干姜）為后項，其他高頻中藥為前項，進一步挖掘到高置信度的用藥組合，結果見表9、表10、表11、圖7。

圖4 24 味高頻中藥的網絡關聯圖

圖5 高頻用藥組合的網絡關聯圖

圖6 去除高頻用藥組合的其他中藥網絡關聯圖

圖7 高頻用藥組合與其他高頻中藥的網絡關聯圖

表7 高頻中藥關聯規則（置信度＞80.00%）

表8 高頻中藥組合統計（頻次＞300）

表9 以高頻用藥組合為后項的一階關聯規則（置信度＞80.00%）

表10 以高頻用藥組合為后項的二階關聯規則（置信度＞80.00%）

表11 以高頻用藥組合為后項的三階關聯規則（置信度＞80.00%）

2.10 高頻證型-中藥關聯規則分析

為探尋高頻證型與高頻中藥之間的關系，采用SPSS Modeler 18.0 軟件的Apriori 算法，以15個高頻臨床證型為后項，以24 味高頻中藥為前項，得到高頻證型-中藥關聯規則、高頻證型與高頻用藥組合+其他中藥的關聯規則，并對置信度＞5.00%高頻證型-中藥關聯規則采用熱圖形式展現結果，見圖8、圖9、圖10 和表12。

表12 高頻證型與（高頻用藥組合+其他中藥）的關聯規則（置信度＞5.00%）

圖8 置信度＞5.00%的高頻證型-中藥關聯規則增益熱圖

圖9 置信度＞5.00%的高頻證型-中藥關聯規則支持度熱圖

圖10 置信度＞5.00%的高頻證型-中藥關聯規則置信度熱圖

3 討論

3.1 CAG 患者特征初探

中醫認為“以降為順”是胃的基本生理特點，“因滯而病”是胃的具體病理表現。CAG 與患者的飲食、感受六淫、所服藥物、情志及先天密切相關，外因所致，脾失運化、胃失降順、氣機失調、通路阻滯、氣滯等癥狀凸顯無疑。CAG 的病位主要集中在胃，肝與脾也有密切關聯。由于病癥的遷延，CAG 在臨床上體現為“本虛標實”和“虛實錯雜”也較為常見。《慢性萎縮性胃炎中醫診療共識意見》[1]指出，CAG 可隨年齡增長，發病率也隨之增高。《中醫內科學（新世紀第五版）》[12]也指出，脾陽虛、胃氣虛以老年人居多，CAG 與“胃齡”關系密切。本研究中1961 張處方共739例患者，年齡28～91 歲，平均年齡為61.58 歲，以48～77 歲為主要就診人群，有659 例（89.17%），提示CAG 就診人群的年齡段主要集中在中老年。在就診人群的性別因素上，《中國慢性胃炎共識意見（2017 年，上海）》[17]指出，CAG 的發病與性別的關系不明顯。有文獻也報道[18]，CAG 中醫證型的分布與性別有關。在本院就診人群中，女性是男性的2 倍。以上差異可能與缺少大數據的臨床調研有關，也可能與就診人群的睡眠質量、壓力、情志及所服藥物[19]等因素有關，對此需要進一步觀察研究，才能得出結論。

3.2 CAG 的中醫證型

在統計證型時，考慮到臨床病機病情復雜、證型繁多，因此保留病機詞匯、復合證型及兼證，以體現證候交叉復合、病機錯雜多端的因果和內在聯系。將規范化后的臨床證型與《胃脘痛（慢性胃炎）中醫診療方案》[15]的證型進行比對，僅有少部分證型完全符合（69 次，3.52%）。其中，與“瘀阻胃絡”較為接近的臨床證型語義為“痰瘀互結”，但語義相似度僅為0.2。有研究認為[20]，“瘀阻胃絡”如血瘀、痰瘀、濕阻等，較少作為單獨一類證型，多作為兼夾證處理。本研究發現，我院治療慢性萎縮性胃炎的高頻中醫證候為膽胃不和（27.84%）、痰濕內蘊（13.21%）和肝胃不和（9.94%）。膽與胃既是六腑，又是陽腑。胃以降為順，胃之肅降，膽之轉樞起到重要作用。如果膽失條達，濁陰停滯無法下降。從這個角度說，膽與胃必須相互依存，才能同氣相求。如果膽胃失去調和，相互排斥，必然勢如水火。隨著病情的進展，痰濕內蘊達到一定程度就可發展為現代醫學所指的胃癌[21]。痰與濕來源相同，故濕熱之毒，兼痰者居多。“脾為生痰之源，肺為貯痰之器”[22]，中焦濕熱熏蒸于肺，咳嗽、咳痰、咳痰不爽等系列肺系疾病的癥狀就會顯現。肝胃不和故肝氣不舒、胃脘脹滿，噯氣、吞酸、腹部脹滿、情緒易波動等癥狀也會出現。肝氣、胃氣失于調和，治則疏肝理氣，和胃降逆。

3.3 CAG 常用中藥

在長期的臨床診療過程中，我院中醫科提出了“痰”是貫穿胃癌的最重要病機，構建了闡釋胃癌病機的“胃癌痰證”理論，創制了以消痰為主的系列治法和方藥[20]。筆者通過對相關處方進行篩選及對藥物進行頻數分析，發現使用較多的為黃連、白花蛇舌草、姜半夏、莪術、百合、干姜、竹節參、炒雞內金、海螵蛸、竹茹等藥，進一步挖掘到核心藥物組合為百合、竹節參、莪術、黃連、白花蛇舌草、姜半夏、干姜。其中，竹節參功能補虛強體，止咳祛痰，散瘀消腫止痛，且現代藥理研究表明其具有抗炎、抗腫瘤作用[23]。姜半夏善燥濕和胃，化痰降逆，可以有效針對“痰濁”的基本病機與胃失肅降的相關癥狀，且現代藥理研究顯示半夏含半夏多糖，具有抑制多種腫瘤細胞的作用[24]。半夏與百合既可以滋陰扶正，又能化痰祛邪。黃連清熱燥濕，干姜溫中散寒，兩者與半夏合用，辛開苦降。白花蛇舌草味苦性寒，走氣分，功擅清熱解毒、祛濕散結，可針對胃癌前病變“毒熱”之病機，且現代藥理研究顯示白花蛇舌草有殺滅幽門螺旋桿菌和抑制腫瘤細胞生長的作用[25]。莪術入血分，能活血行氣消積，常與高頻用藥組合配伍的中藥有炒雞內金、海螵蛸、竹茹、厚樸、煅瓦楞子、炒黃芩、麩炒白術等，其中雞內金健胃消食；海螵蛸收斂止血，制酸止痛，收濕斂瘡；竹茹清熱化痰；厚樸燥濕消痰，下氣除滿；煅瓦楞子消痰化瘀，軟堅散結，制酸止痛；炒黃芩燥濕止血；麩炒白術燥濕健脾。上述藥物以健脾化痰為主[20]。

3.4 結論

本研究采用頻數分析、聚類分析和關聯規則挖掘等方法對我院中醫藥治療慢性萎縮性胃炎的處方進行了初步探尋，其結果與我院的中藥臨床用藥經驗特色基本一致。治療CAG 的中藥處方中百合、竹節參、莪術、黃連、白花蛇舌草、姜半夏、干姜使用最多，并常與炒雞內金、海螵蛸、竹茹、厚樸、煅瓦楞子、炒黃芩、麩炒白術等藥進行配伍使用。本研究總結并歸納的中藥用藥規律，可為臨床用藥提供些許參考。與此同時，也認識到，中藥處方存在醫師的主觀用藥經驗和隱性知識，深入研究中藥處方和用藥規律還需結合個體病案進一步探索中藥處方特征和分析用藥規律，使分析結果為臨床用藥提供更準確的依據。