區(qū)分T1-2與T3-4期胃癌CT影像組學(xué)模型的建立與驗(yàn)證

王芷旋, 王霄霄, 盧超, 陸思遠(yuǎn), 丁奕, 張久樓, 蔣鵬程, 單秀紅

(1. 江蘇大學(xué)附屬人民醫(yī)院影像科,江蘇 鎮(zhèn)江 212002; 2. 南京醫(yī)科大學(xué)影像學(xué)院人工智能影像實(shí)驗(yàn)室,江蘇 南京 210029; 3. 江蘇大學(xué)附屬人民醫(yī)院普外科,江蘇 鎮(zhèn)江 212002)

胃癌是常見(jiàn)的惡性消化道腫瘤,發(fā)病率占所有惡性腫瘤的第4位,是癌癥所致死亡的第2大原因[1]。手術(shù)是目前治療胃癌最有效的方法,晚期胃癌在術(shù)前采取新輔助化療有助于提高手術(shù)切除率、改善預(yù)后[2-3]。中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)推薦T3-4期胃癌患者接受新輔助化療[4]。術(shù)前準(zhǔn)確識(shí)別胃癌患者的T分期,可篩選出適宜進(jìn)行新輔助化療的患者,提高治愈率。傳統(tǒng)的影像學(xué)檢查進(jìn)行胃癌T分期不能滿足臨床精準(zhǔn)診療的要求,一項(xiàng)Meta分析結(jié)果表明,CT進(jìn)行準(zhǔn)確胃癌T分期的敏感度為41%～61%,特異度為86%～97%[5]。影像組學(xué)突破傳統(tǒng)影像學(xué)僅根據(jù)形態(tài)學(xué)診斷疾病的局限,通過(guò)高通量提取圖像特征信息,發(fā)現(xiàn)肉眼無(wú)法識(shí)別的圖像特征,大大提高了影像的診斷準(zhǔn)確性[6]。在過(guò)去的研究中,影像組學(xué)已經(jīng)被證明對(duì)胃癌的鑒別診斷、分型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腹膜轉(zhuǎn)移預(yù)后判斷等具有重要價(jià)值[7-13]。本研究旨在探討CT影像組學(xué)特征對(duì)術(shù)前鑒別胃癌T1-2與T3-4期的價(jià)值,輔助臨床精準(zhǔn)決策。

1 資料與方法

1.1 病例收集

本研究通過(guò)了醫(yī)院倫理審查委員會(huì)批準(zhǔn),收集了2011年12月至2019年12月共465例符合以下標(biāo)準(zhǔn)的病例。納入標(biāo)準(zhǔn):① 術(shù)前標(biāo)準(zhǔn)的腹部增強(qiáng)CT檢查;② 組織病理學(xué)檢查證實(shí)為胃癌且術(shù)后病理T分期明確。排除標(biāo)準(zhǔn):① 術(shù)前接受了新輔助化療;② 圖像質(zhì)量欠佳;③ 病理信息不全。將符合標(biāo)準(zhǔn)的患者采用分層抽樣方法按照7 ∶3的比例分為訓(xùn)練集與測(cè)試集。

1.2 圖像采集

采用西門子公司Siemens Sensation 64層及飛利浦Briliance 256層螺旋CT掃描儀行包括全胃的平掃及增強(qiáng)掃描。患者檢查前禁食不少于4 h,檢查前30 min肌注鹽酸山莨菪堿20 mg,隨后飲溫開(kāi)水800～1 200 mL。掃描參數(shù):管電壓120 kV,管電流220～250 mA,層厚0.625 mm或0.5 mm。患者取仰臥位,經(jīng)肘靜脈以流率3.0 mL/s、劑量1.5 mL/kg注射碘海醇(300 mg/mL)或碘克沙醇(320 mg/mL),分別于35 s、70 s行動(dòng)脈期、靜脈期掃描。

1.3 影像組學(xué)模型建立

1.3.1 感興趣區(qū)(region of interest,ROI)分割 將所有符合要求的CT圖像以DICOM格式導(dǎo)出,選擇靜脈期導(dǎo)入ITK-SNAP 3.6.0軟件,由具有5年腹部影像學(xué)診斷經(jīng)驗(yàn)的主治醫(yī)師對(duì)腫瘤的最大層面進(jìn)行手動(dòng)分割,然后由主任醫(yī)師對(duì)勾畫好的結(jié)果進(jìn)行校對(duì),1個(gè)月后,從中隨機(jī)抽取30例重新進(jìn)行分割和校對(duì)(圖1)。

A:原圖;B:帶有腫瘤的最大層面ROI勾畫圖

1.3.2 特征提取 用Pyradiomics軟件提取每例ROI中960個(gè)特征,包括以下類型:基于原圖的形狀特征14個(gè)、一階特征18個(gè)、紋理特征68個(gè),經(jīng)Log變換后的一階特征36個(gè)、紋理特征136個(gè),以及經(jīng)小波變換后的小波特征688個(gè)。

1.3.3 特征篩選 采用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(intraclass correlation coefficient,ICC)對(duì)兩次勾畫的30例腫瘤ROI提取到的影像組學(xué)特征進(jìn)行一致性評(píng)價(jià),選擇一致性良好(ICC>0.75)的特征。采用Mann-Whitney檢驗(yàn)對(duì)特征參數(shù)進(jìn)行初步降維。將患者的數(shù)據(jù)集采用分層抽樣按照7 ∶3劃分為訓(xùn)練集與測(cè)試集,并進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化預(yù)處理。最后,利用LASSO(least absolute shrinkage and selection operator)回歸,以最小標(biāo)準(zhǔn)的10倍交叉驗(yàn)證法選擇調(diào)整參數(shù)λ,篩選出與T分期相關(guān)的特征參數(shù)。

1.3.4 模型構(gòu)建 對(duì)篩選得到的影像組學(xué)特征分別采用邏輯回歸、支持向量機(jī)及決策樹(shù)建立影像組學(xué)模型,通過(guò)對(duì)影像組學(xué)特征進(jìn)行回歸系數(shù)加權(quán)生成影像組學(xué)標(biāo)簽及可視化的瀑布圖(圖2)。使用單因素分析篩選出臨床相關(guān)因素,構(gòu)建臨床特征模型。

選取合適的截?cái)嘀?影像組學(xué)評(píng)分高于截?cái)嘀档臍w為T3-4期組(藍(lán)色),影像組學(xué)評(píng)分低于截?cái)嘀档臍w為T1-2期組(綠色),影像組學(xué)評(píng)分在兩組間有明顯的分布差異

1.4 聯(lián)合影像組學(xué)標(biāo)簽及臨床特征構(gòu)建諾模圖

比較T1-2與T3-4組患者的年齡、性別、腫瘤位置、CT-T分期、CT-N分期及Bormmann分型間的差異,將差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的臨床特征與影像組學(xué)標(biāo)簽聯(lián)合構(gòu)建影像組學(xué)諾模圖,再基于訓(xùn)練集和測(cè)試集中的數(shù)據(jù)生成校準(zhǔn)曲線和決策曲線評(píng)估諾模圖的預(yù)測(cè)能力。CT-T分期、CT-N分期根據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)和國(guó)際抗癌聯(lián)盟聯(lián)合更新并出版的第八版腫瘤TNM分期手冊(cè)進(jìn)行分期[14],由科室腹部組10年以上臨床經(jīng)驗(yàn)的4位副主任或主任醫(yī)師集體閱片討論后審核確認(rèn)最終的影像分期。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 26.0軟件進(jìn)行不同T分期間的臨床特征分析,其中,連續(xù)臨床特征變量(年齡)采用t檢驗(yàn),分類變量(性別、腫瘤位置、CT-T分期、CT-N分期及Bormmann分型)采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。R4.1.2軟件進(jìn)行影像組學(xué)特征數(shù)據(jù)的篩選降維,各個(gè)模型的效能評(píng)估,諾模圖、校準(zhǔn)曲線及決策曲線的繪制;受試者工作特征(ROC)曲線下面積(area under curve,AUC)用以評(píng)估影像組學(xué)模型、臨床模型及影像組學(xué)諾模圖的效能,校準(zhǔn)曲線評(píng)估諾模圖預(yù)測(cè)與實(shí)際病理結(jié)果的匹配性,決策曲線評(píng)價(jià)諾模圖的臨床凈收益。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

收集的臨床特征包括年齡、性別、腫瘤位置、CT-T分期、CT-N分期及Bormmann分型,統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明,在訓(xùn)練集中CT-T分期、CT-N分期在T1-2和T3-4期患者中的分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見(jiàn)表1。

2.2 影像組學(xué)特征的篩選

從960個(gè)特征中根據(jù)ICC>0.75選擇出334個(gè)一致性良好的特征,采用Mann-Whitney檢驗(yàn)初步篩選,得到245個(gè)特征。利用LASSO回歸對(duì)這245個(gè)特征進(jìn)行進(jìn)一步的降維(圖3),最終得到5個(gè)特征(表2),以此可計(jì)算影像組學(xué)特征標(biāo)簽radscore評(píng)分。

2.3 模型的構(gòu)建與評(píng)估

利用邏輯回歸、支持向量機(jī)及決策樹(shù)分別對(duì)5個(gè)影像組學(xué)特征建立影像組學(xué)模型。用CT-T分期和CT-N分期建立臨床模型。通過(guò)ROC曲線對(duì)這4個(gè)模型區(qū)分T1-2與T3-4期的效能進(jìn)行評(píng)估,結(jié)果顯示,邏輯回歸、支持向量機(jī)及決策樹(shù)模型在訓(xùn)練集上的AUC值分別為0.864、0.789、0.835,在測(cè)試集上的AUC值分別為0.836、0.718、0.811;臨床模型在訓(xùn)練集和測(cè)試集上的AUC值分別為0.761和0.758。見(jiàn)圖4。其中,邏輯回歸模型的預(yù)測(cè)效能最好。

表1 訓(xùn)練集和測(cè)試集中T1-2與T3-4期患者臨床特征比較

A:以最小標(biāo)準(zhǔn)的10倍交叉驗(yàn)證選擇調(diào)整參數(shù)λ變化圖;B:調(diào)整參數(shù)λ與LASSO篩選特征的變化圖

表2 經(jīng)LASSO回歸最終篩選得到的5個(gè)影像組學(xué)特征

A:訓(xùn)練集;B:測(cè)試集

結(jié)合影像組學(xué)標(biāo)簽與CT-T分期、CT-N分期兩個(gè)臨床特征建立影像組學(xué)諾模圖(圖5),其在訓(xùn)練集與測(cè)試集上的AUC值分別為0.876、0.850(圖6)。結(jié)果優(yōu)于3種影像組學(xué)模型和臨床模型,各模型預(yù)測(cè)性能見(jiàn)表3。

在影像組學(xué)標(biāo)簽、CT-T分期、CT-N分期橫軸上分別進(jìn)行定位,向上繪制一條垂直于分?jǐn)?shù)值的垂線得到其分?jǐn)?shù)值,對(duì)3個(gè)預(yù)測(cè)變量的分?jǐn)?shù)值進(jìn)行總和,再定位到總分值軸上,最后利用線性預(yù)測(cè)值對(duì)應(yīng)到T3-4期風(fēng)險(xiǎn)度軸上,該風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)反映了患者落在T3-4期的風(fēng)險(xiǎn)性

圖6 影像組學(xué)諾模圖區(qū)分T1-2和T3-4期的ROC曲線

表3 訓(xùn)練集與測(cè)試集各模型預(yù)測(cè)性能比較

Delong檢驗(yàn)比較邏輯回歸模型與臨床模型的預(yù)測(cè)效能(AUC值),結(jié)果顯示在訓(xùn)練集中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),而測(cè)試集中差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.058);諾模圖與邏輯回歸模型的AUC值比較,在訓(xùn)練集和測(cè)試集中差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值分別為0.194、0.199)。

影像組學(xué)諾模圖在訓(xùn)練集及測(cè)試集的校準(zhǔn)曲線圖顯示,校準(zhǔn)預(yù)測(cè)曲線與標(biāo)準(zhǔn)曲線貼合尚可,提示諾模圖區(qū)分T1-2期和T3-4期胃癌的預(yù)測(cè)概率與實(shí)際概率具有良好的一致性(圖7)。

決策曲線(圖8)表明在風(fēng)險(xiǎn)閾值0.01～0.73時(shí),采用影像組學(xué)諾模圖對(duì)患者進(jìn)行術(shù)前T分期預(yù)測(cè)指導(dǎo)治療的臨床凈獲益率最高。

A:訓(xùn)練集;B:測(cè)試集

圖8 諾模圖及臨床模型評(píng)估T分期的決策曲線

3 討論

進(jìn)展期胃癌患者術(shù)后總體生存率較低,部分患者可以通過(guò)術(shù)前新輔助化療降低手術(shù)前的腫瘤分期,提高手術(shù)治愈率[15]。考慮到化療帶來(lái)的不良反應(yīng)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),T1-2期胃癌患者不推薦接受新輔助化療。臨床上常采用CT、超聲內(nèi)鏡、磁共振進(jìn)行胃癌的T分期,超聲內(nèi)鏡是局部取材的有創(chuàng)檢查,具有一定的局限型;雖有研究表明磁共振用于胃癌T分期具有一定的優(yōu)勢(shì),但考慮到不同型號(hào)磁共振成像設(shè)備性能差別很大,胃癌患者治療前的磁共振檢查并沒(méi)有常規(guī)開(kāi)展[16-17]。第八版美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南提出上腹部增強(qiáng)CT應(yīng)作為胃癌TNM分期的主要影像學(xué)檢查方法,規(guī)范的腹部增強(qiáng)CT作為胃癌患者治療前的常規(guī)檢查,方便易得。影像組學(xué)作為一種發(fā)掘圖像背后隱藏信息的工具,可為臨床診療提供更多有價(jià)值的信息。本研究結(jié)果表明利用邏輯回歸、支持向量機(jī)和決策樹(shù)三種方法建立的影像組學(xué)模型中,邏輯回歸模型的預(yù)測(cè)效能最好,其中,邏輯回歸和決策樹(shù)模型預(yù)測(cè)胃癌T分期在訓(xùn)練集和測(cè)試集上的效能均高于由CT-T分期和CT-N分期建立的臨床模型;支持向量機(jī)模型的預(yù)測(cè)效能在訓(xùn)練集上優(yōu)于臨床模型,而在測(cè)試集上低于臨床模型。經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析,胃癌患者的年齡、性別、腫瘤位置及Bormmann分型區(qū)分T1-2和T3-4期相關(guān)性不高,而CT-T分期、CT-N分期明顯相關(guān)。因此,最后諾模圖融合的信息全來(lái)自CT圖像,其相較于影像組學(xué)模型和臨床模型均有所改進(jìn)。

研究顯示,胃癌的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移主要依賴于血管生成,動(dòng)脈期可能主要反映胃癌的血供和功能性毛細(xì)血管密度,而靜脈期可能反映更多功能失調(diào)的新生血管,并代表對(duì)比劑在間質(zhì)空間中的分布[18]。因此,本研究選擇對(duì)靜脈期CT圖像進(jìn)行ROI的勾畫和分析。

既往研究中,CT影像組學(xué)在預(yù)測(cè)胃癌T分期中的優(yōu)勢(shì)已經(jīng)顯現(xiàn)。Chang等[19]基于200例食管胃交界處腺癌患者的增強(qiáng)CT圖像的影像組學(xué)標(biāo)簽radscore在T3和T4a期存在顯著差異,聯(lián)合影像組學(xué)標(biāo)簽與傳統(tǒng)CT特征的諾模圖區(qū)分二者的表現(xiàn)最好。本研究所納入病例不僅包含食管胃交界處結(jié)合部,還包含胃體、胃竇部的胃癌。Liu等[20]發(fā)現(xiàn)CT紋理參數(shù)在不同的TNM分期胃癌患者具有顯著差異,三個(gè)紋理特征區(qū)分T1和T2-4期胃癌的AUC值分別為0.810、0.752、0.822。T1期胃癌最深侵犯到黏膜下層,未侵犯肌層,胃壁不出現(xiàn)僵直表現(xiàn),此外靜脈期增強(qiáng)圖像可見(jiàn)低強(qiáng)化肌層帶與高強(qiáng)化癌腫分界明顯,因此T1期與T2期以上相對(duì)容易鑒別,根據(jù)規(guī)范CT增強(qiáng)圖像,影像醫(yī)師并不難區(qū)分;本研究要鑒別的T1-2期和T3-4期的分界線是T2期與T3期,胃壁肌層都有侵犯,T3期有癌腫穿透肌層到達(dá)很薄的漿膜下結(jié)締組織,在臨床影像工作中,區(qū)分T2期與T3期比較難,因此本研究是基于中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)推薦的T3-4期胃癌患者接受新輔助化療進(jìn)行的分類,研究的目的是區(qū)分T1-2期和T3-4期胃癌患者以識(shí)別出適合接受新輔助化療的患者。Wang等[21]對(duì)244例胃癌病例CT圖像基于隨機(jī)森林建立的影像組學(xué)模型有助于T2期和T3-4期胃癌的鑒別。本研究進(jìn)一步擴(kuò)大了樣本量,采用465例胃癌患者的CT圖像,并利用不同建模方法對(duì)影像組學(xué)特征建立評(píng)估胃癌T分期的影像組學(xué)模型,從而選擇出預(yù)測(cè)效能更好的方法進(jìn)行建模。本研究結(jié)果表明,結(jié)合影像組學(xué)標(biāo)簽及臨床特征生成的影像組學(xué)諾模圖預(yù)測(cè)效能優(yōu)于3種影像組學(xué)模型和臨床模型。校準(zhǔn)曲線和決策曲線顯示影像組學(xué)諾模圖具有很好的模型適應(yīng)性和臨床實(shí)用性。

本研究存在以下不足:① 僅對(duì)靜脈期CT圖像的最大層面進(jìn)行特征提取,可能沒(méi)有瘤體全體積勾畫涵蓋的信息全面;② 僅對(duì)病例進(jìn)行了T1-2和T3-4期分類,未來(lái)應(yīng)進(jìn)一步細(xì)化區(qū)分T分期;③ 本研究?jī)H采用單一的機(jī)器學(xué)習(xí)方法,未涉及先進(jìn)的深度學(xué)習(xí)算法,有待后續(xù)進(jìn)一步探索。

綜上所述,影像組學(xué)特征模型較常規(guī)臨床特征模型用于區(qū)分T1-2與T3-4期胃癌以篩選出適合接受新輔助化療的患者具有潛在優(yōu)勢(shì);結(jié)合影像組學(xué)特征、CT-T分期、CT-N分期的諾模圖可作為術(shù)前胃癌T分期的工具輔助臨床精準(zhǔn)診療的決策。