強化劑量瑞舒伐他汀與阿托伐他汀輔助治療急性心肌梗死效果比較

鄭 祥 楊曉明 陳達開

急性心肌梗死（AMI）患者第二次發生概率仍顯著高于其他人群，進行強化血脂管理是二級預防的關鍵。目前，實現強化降脂有很多方案，包括強化劑量他汀、他汀聯合前蛋白轉化酶枯草溶酶菌9抑制劑、他汀聯合依折麥布等，但強化劑量他汀類藥物仍是最好的患者依從性的方案。替格瑞洛已被推薦用于AMI的一線抗栓治療，但其可與部分他汀類藥物競爭性結合細胞色素P450（CYP）3A4/3A5，進而影響藥物效果[1]。本研究探討強化劑量他汀藥物瑞舒伐他汀與阿托伐他汀對接受替格瑞洛治療的AMI患者的肝腎功能、系統性炎癥等的影響差異。

1 資料與方法

1.1 對象與分組 選取2020年7月至2022年2月我院收治的AMI住院患者114例。納入標準：符合《急性冠脈綜合征急診快速診治指南（2019）》中AMI診斷標準[2]；年齡＞18歲；既往未服用他汀類藥物。排除標準：存在肝臟、腎臟或影響胃腸道功能的臟器病變；有肌病、肌炎或其他周圍神經疾病；惡性腫瘤、精神疾病或意識障礙；對他汀類藥物過敏；入組前接受抗炎藥物或免疫抑制治療。患者均簽署知情同意書。根據隨機信封法將患者分為觀察組與對照組，各57例。

1.2 治療方法 兩組患者入院接受阿司匹林和替格瑞洛藥物負荷后，規律口服阿司匹林（100 mg/次，1次/d）和替格瑞洛（90 mg/次，2次/d）。所有患者行急診經皮冠狀動脈介入治療后接受臥床、吸氧、控制血壓、β受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑等常規對癥治療。在此基礎上，對照組口服強化劑量阿托伐他汀40 mg，觀察組口服強化劑量瑞舒伐他汀20 mg，均每日1次。兩組患者出院后延續住院用藥方案，并進行3個月的規律門診隨訪。

1.3 觀察指標 治療前和治療3個月后兩組患者肝腎功能、血清炎癥指標和藥物不良反應發生情況。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較（表1） 兩組一般資料各指標比較，差異均無統計學意義。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組治療前后肝腎功能指標比較（表2） 治療前兩組GPT、GOT、總膽紅素、肌酐水平比較，差異均無統計學意義。治療后觀察組GPT、GOT水平優于對照組，差異有統計學意義；兩組總膽紅素、肌酐水平比較，差異均無統計學意義。

表2 兩組治療前后肝腎功能指標比較 （）

2.3 兩組治療前后血清炎癥水平比較（表3） 治療前兩組CRP、白細胞介素（IL）-1β、IL-6、腫瘤壞死因子（TNF）-α水平比較，差異均無統計學意義；治療后兩組上述指標均較前降低，且觀察組低于對照組，差異均有統計學意義。

表3 兩組治療前后血清炎癥水平比較 （）

2.4 兩組藥物不良反應比較 對照組發生藥物不良反應6例（10.5%），其中肝功能不全3例，肌肉酸痛2例，胃腸道癥狀1例；觀察組發生藥物不良反應2例（3.5%），其中肝功能不全、胃腸道癥狀各1例。兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（χ2= 1.21，P＞0.05）。

3 討論

作為一種新型血小板P2Y12受體拮抗劑，替格瑞洛不需要經過肝酶轉化就可直接發揮作用，但其主要消除途徑是通過肝臟代謝，需要CYP 3A4/3A5酶的參與，并且在一定程度上抑制CYP3A的活性。值得注意的是，他汀類藥物同樣需要CYP3A4酶參與代謝，因此聯用替格瑞洛可能會使他汀類藥物的血藥濃度升高，藥效增強，增加了藥物不良反應的潛在發生風險。如何選擇相對安全的他汀類藥物和替格瑞洛聯用方案是一項重要的臨床課題。

在10%～25%的接受他汀類藥物治療的患者中能檢測到肌酶水平異常，可見他汀類藥物引發的肌肉組織受損事件并不少見[3]。據報道，辛伐他汀與替格瑞洛合用后，前者最大血漿濃度升高了81%，血漿濃度-時間曲線下面積升高了56%，證實替格瑞洛對他汀類藥物藥代動力學的強大影響[4]。相比于辛伐他汀，阿托伐他汀與替格瑞洛聯用后血藥濃度僅升高了23%，但這個幅度的波動仍不容忽視。瑞舒伐他汀的代謝主要通過CYP2C9酶介導，少部分通過CYP2C19、CYP1A2、CYP2D6介導，不會與替格瑞洛競爭性結合CYP3A4酶[5]。本文結果顯示，治療后觀察組GPT和GOT水平優于對照組，佐證了瑞舒伐他汀對于肝功能的安全性。

他汀類藥物本身有一定的抗炎作用，而與替格瑞洛聯用時，外周抗炎作用將得到進一步加強。BIRNBAUM團隊[6]研究顯示，缺血心肌受到替格瑞洛干預后，心肌細胞表面的腺苷受體表達量升高1倍以上，且心肌炎癥因子（IL-1、IL-6和炎癥小體）受到顯著抑制；而在替格瑞洛和瑞舒伐他汀聯用時，上述作用得到進一步加強。該研究中，同類抗血小板藥物——普拉格雷卻未能表現出炎癥抑制作用，提示替格瑞洛在缺血性心臟病中應用的獨特優勢。而阿司匹林是治療AMI的常用藥物，有抗血小板聚集作用，可預防再次心肌梗死發作。本文結果顯示，治療后觀察組各血清炎癥水平低于對照組，表明替格瑞洛聯用瑞舒伐他汀比聯用阿托伐他汀有更強的炎癥抑制作用，這與上述研究結果相符。此外，觀察組不良反應發生率也低于對照組，但差異無統計學意義，可能與樣本量較小有關，有待于擴大樣本進行臨床研究證實。

綜上所述，替格瑞洛分別聯用強化劑量瑞舒伐他汀與強化劑量阿托伐他汀，均能有效抑制AMI患者系統性炎癥反應，但聯用瑞舒伐他汀方案對肝功能影響更小，炎癥抑制效果更好。