輔助性肝動脈灌注化療對原發性肝癌肝切除術后患者生存的影響

魏博文,陳 凱,侯一夫,狄文佳,楊洪吉,

(1.電子科技大學醫學院,四川 成都 610000;2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院器官移植中心,四川 成都 610072)

肝細胞癌 (hepatocellular carcinoma, HCC) 是全球七大常見的癌癥之一,也是癌癥患者死亡的第三大原因[1]。在中國,HCC治療指南指出,肝切除術是作為治療HCC的首選方式[2]。臨床研究表明,即使HCC患者在理想情況下接受了切除手術切除,但其5年復發轉移率仍高達60%～70%[3,4],術后復發轉移已成為阻礙HCC患者長期生存的關鍵[3]。輔助治療盡管存在諸多不確定性,但2022年國家衛生健康委員會出版的《原發性肝癌診療指南(2022年版)》(以下簡稱中國肝癌指南)對中復發風險(單個結節>5 cm無微血管侵犯 (microvascular invasion,MVI))以及高復發風險(單個結節>5 cm伴有MVI或多個結節)患者的輔助治療仍保持積極態度[2]。因此,為有效降低肝癌患者術后的復發率、改善肝癌患者的生存,本研究觀察了根治性肝切除術是否與輔助性肝動脈灌注化療(HAIC)相結合兩種不同方案,探討HAIC對術后肝癌患者療效及安全性的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2017年1月至2022年1月期間在四川省人民醫院接受肝臟切除的肝癌患者和同時接受了肝切除及輔助性HAIC的肝癌患者。納入標準:①患者年齡≥18歲;②根據中國肝癌指南標準、通過組織學或細胞學分析或臨床特征證實確診的HCC患者;③診斷后接受肝癌切除治療,切除之前沒有接受過HCC的相關治療;④在東部腫瘤協作組 (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)量表上的表現狀態評分為0分或1分;⑤為Child-Pugh肝功能量表上的A分類。排除標準:①關鍵的排除標準包括切緣病理學上發現肉眼或者鏡下腫瘤殘余的情況;②在開展切除術前,心、腦、肺或腎等重要器官功能嚴重受損的;③自身有免疫病史的;④未治療或未完全治療的食管或胃靜脈曲張伴有出血或存在破裂出血高危因素的;⑤患者病歷資料嚴重缺失的。行肝切除及輔助性HAIC的患者39例(試驗組),對照組是從244例符合納排標準的肝癌患者中按1∶2的比例匹配抽取的78例僅行手術切除的患者。兩組患者在年齡、性別、病理中-低分化因素、MVI、甲胎蛋白、腫瘤直徑、血液指標、腫瘤數目方面比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。所有患者均簽訂知情同意書,同意進行肝切除術及接受輔助HAIC治療,本研究獲得本院醫學倫理委員會批準同意。

表1 兩組肝癌患者一般資料比較

1.2 方法HAIC在局麻下完成,經皮-股動脈入路,將5F的導管經股動脈穿至腹主動脈,通過造影,確認肝總動脈后,使用2.7 FP rogreat的微導管,并將其放置于左/右肝動脈或肝固有動脈,固定后使用肝素水沖管,防止管路堵塞,導管外露部分使用無菌紗布固定覆蓋?；颊吖嘧⒒熎陂g嚴格臥床休息,避免導管移位,化療完成后,拔出動脈置管,并加壓包扎,防止形成血腫。輔助性HAIC需要每21天重1次,治療前需結合患者肝功能水平,避免出現嚴重的并發癥[5]。輔助性HAIC通常進行2～4次,術后每三個月推薦復查一次腫瘤標志物、肝功能、增強電子計算機斷層掃描(CT)或增強磁共振成像(MRI)檢查,判斷有無可疑復發病灶。試驗組HAIC的主要方案mFOLFOX是奧沙利鉑 85 mg/m2,第1天0～3小時;亞葉酸400 mg/m2,第1天3～4.5小時;氟尿嘧啶400 mg/m2,第1天4.5～6.5小時;氟尿嘧啶2400 mg /m2,第1～3天,持續46小時[6]。肝癌肝切除術均在全麻下進行,所有患者均通過了術前的安全性及可切除性評估,對于多灶性腫瘤若預估殘存肝體積不足,可將切除范圍之外小于3 cm的腫瘤使用超聲定位下射頻針穿刺腫瘤進行充分消融;對于存在有門靜脈癌栓的患者,經過評估后,若預估可將門靜脈癌栓取盡,則患者手術方式為肝臟腫瘤切除術+門靜脈取栓術,所有患者術后病理報告均為切緣陰性。輔助性HAIC是指接受了根治性手術切除治療的患者于術后1月以內進行的HAIC治療。

1.3 觀察指標①療效評價:主要觀察指標為患者的無病生存期(disease free survival, DFS),次要觀察指標為患者的總生存期(overall survival, OS)。②安全性評估:使用通用不良反應術語標準版5.0評價不良反應分級(CTCAE 5.0版)[7]。

1.4 統計學方法采用SPSS 26.0統計學軟件處理數據。符合正態分布的計量資料用均數±標準差表示,組間比較采用t檢驗,不符合正態分布用中位數(四分位數間距)表示,組間比較采用Mann WhitneyU檢驗;計數資料用例數(%)表示,組間比較采用卡方檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者DFS及OS比較試驗組vs對照組:12個月 OS(96.3%vs77.9%),mOS(未達到vs 39個月);12個月DFS(78.1% vs 59.7%),mDFS(28個月 vs 16個月)。試驗組DFS及OS均高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。試驗組的中位隨訪時間為26個月(7～61個月),對照組的中位隨訪時間為31個月(16～69個月)。見圖1及表2。

圖1 兩組生存分析函數圖 a:DFS;b:OS

表2 兩組DFS及OS比較 (%)

2.2 不同亞組間生存情況比較在亞組分析中,試驗組在MVI亞組,腫瘤直徑>7 cm和BCLC分期為C期亞組的DFS顯著高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。試驗組在腫瘤數目≥2亞組的DFS中與對照組比較,差異無統計學意義(P=0.17)。見表3。

表3 不同亞組無病生存期的比較 (%)

2.3 患者預后分析Cox回歸分析顯示:BCLC-C期、MVI陽性和腫瘤總直徑>7 cm是肝癌復發的獨立危險因素(P<0.05)。見表4。

表4 肝癌患者預后的COX多因素分析

2.4 兩組不良反應發生情況試驗組有3例發生3～4級不良反應(1例貧血、1例血小板減少癥和1例腹腔感染)。對照組5例發生3～5級不良反應(1例死亡、1凝血功能異常、2例腹腔積液和1例腹腔感染),差異無統計學意義(P>0.05)。關于輔助性HAIC相關并發癥試驗組有37例(94.8%)發生1～2級并發癥,未發生3級或更高的嚴重并發癥。沒有發生毒性相關的死亡。上述不良反應均于治療完成后自行緩解。

3 討論

HAIC最早是應用于晚期不可切除的肝癌患者,由于HCC特殊的血液供應、對全身化療及放療不敏感等特性,使得HAIC有其獨特的優勢。有薈萃分析表明,與姑息化療中的其他療法不同,HAIC改善了晚期肝癌患者的OS和DFS[8]。

對于可切除的肝癌的患者,復發仍然是影響肝癌患者術后生存的“關鍵因素”[9]。尤其是大部分患者復發的時間不到 2年,早期復發與患者的生存時間密切相關[3]。目前研究者嘗試了多種預防HCC復發的治療手段。就系統治療看:2015年一項納入了230例患者的試驗表明:通過注射活化的細胞因子誘導殺傷細胞(Cytokine-induced killer,CIK)的輔助治療可將mDFS延長14個月[10]。2015年STORM試驗(一項多中心、大樣本的研究)表明:索拉菲尼作為肝細胞癌術后輔助治療僅使得患者的mDFS延長0.1個月[11]。就局部治療看: 2018年一項納入了250例肝癌患者的試驗顯示:針對存在中高危復發因素肝癌患者,肝切除術后輔助經肝動脈栓塞化療(transarterial chemoembolization,TACE),可將患者的mDFS延長8個月[12]。HAIC作為局部治療的一種,在本研究中將mFOLFOX-HAIC應用于肝癌切除術后的輔助性治療,可將患者的mDFS延長12個月,效果良好,為肝癌肝切除術后的患者提供了更多的輔助治療的選擇。在安全性方面,一項納入了6項研究的薈萃分析,總結了與輔助性TACE相關副作用,約95%的患者出現了發熱、1/3患者出現腹腔積液、1/2患者出現了肝功能惡化等不良反應[13]。在本研究的試驗組中并未出現與栓塞相關的不良反應,不良反應發生率更低,癥狀更輕,最常見的不良反應為厭食、疼痛及嘔吐。

本研究中與其他應用于肝癌輔助治療領域中的局部治療類似[12,14],與單純手術相比輔助性HAIC帶來的生存優勢會隨著時間逐漸降低,說明輔助性HAIC可能是通過阻止肝內微腫瘤的轉移性復發來提升患者的DFS,但由于未改變原有病肝的病理生理及微環境條件,患者第二次出現肝癌的原因更可能是腫瘤新發而非原有殘余腫瘤的轉移擴散。在亞組分析中對于存在高危復發因素的患者(存在MVI、腫瘤>7 cm和BCLC-C期)輔助性HAIC將獲得更多的生存獲益,隨著腫瘤數目的增加這種獲益將減小,在多發腫瘤亞組中的肝切除序貫輔助性HAIC的患者不能獲得比單純手術更好的生存獲益。可能的原因是多灶性腫瘤往往呈跨葉甚至跨半肝分布,或者多灶性腫瘤多中心起源的可能性大,而HAIC通常僅對腫瘤的優勢供血的部分肝動脈進行灌注,這使得部分區域化療藥物濃度無法到達消除潛在的微轉移灶的要求。同時,HAIC發揮了肝臟的首過效應,最大限度地發揮療效并減少抗癌藥物引起的全身毒性作用,達到良好的反應率[15]。與TACE相比,HAIC不需要進行過度超選,手術難度較低,更易普及,目前HAIC已在中國、日本、韓國和臺灣等國家得到廣泛應用[16～19]。

綜上,肝切除序貫輔助性HAIC的治療策略提高了肝癌患者的生存時間,使部分術后預后不良的患者獲得更多收益的同時,未產生不可接受的并發癥。但由于HAIC化療方案的多樣性,本研究僅針對目前應用范圍最廣的方案(mFOLFOX)進行了探討,未對其他化療方案進行進一步的研究。