胃癌病人化療期間癌因性疲乏軌跡變化及預測因素研究

朱虹玉，徐珍華，黎茂璐，趙 麗，曹詠麗，駱惠玉*

1.福建醫科大學腫瘤臨床醫學院（福建省腫瘤醫院），福建 350014；2.福建醫科大學

癌癥已成為嚴重影響居民健康的重要因素之一，其中胃癌以每年約42.4 萬病例數迅速增長[1]。目前，由于精準醫療技術的發展，化療藥物在胃癌治療中的作用使胃癌病人5 年生存率提升了20%[2]。癌因性疲乏（cancer-related fatigue，CRF）是由于腫瘤及相關治療使病人出現痛苦和緊張而產生的一系列主觀感受，表現為非特異性的無力、虛弱、全身衰退、嗜睡和疲勞，是癌癥病人常見的一種癥狀[3]。癌因性疲乏在一定程度上增加胃癌病人跌倒的風險，降低病人對化療藥物的耐受性，增加化療期間惡心、嘔吐等不良反應，影響病人的生活質量[4]。國外已有研究表明，化療期間病人的癌因性疲乏最為明顯[5]，且存在明顯的群體異質性，即不同群體特征病人的癌因性疲乏可能表現出不同的變化形態[6-7]。而目前國內關于癌因性疲乏的研究多數為橫斷面調查，較少探討癌因性疲乏異質性變化軌跡。此外，有研究表明，癌因性疲乏程度可能受到生理、心理、社會等多因素影響[8-9]。為此，本研究探討胃癌病人在化療期間癌因性疲乏的異質性軌跡，并分析其預測因素，有助于識別不同癌因性疲乏軌跡類型的病人，進而為進一步制定有針對性的緩解疲乏的護理干預措施提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 采用方便抽樣法，選取2018年12月—2019 年12 月在福建某三級甲等腫瘤專科醫院因腹部腫瘤住院化療的219 例胃癌病人作為研究對象。納入標準：經病理學診斷，確診為胃癌的病人[10]；年齡18～75 歲；卡氏功能狀態評分（Karnofsky Performance Score,KPS）≥60 分；首次化療且預計化療時間達6 個月；能夠獨立完成量表或者在他人協助下完成量表；自愿參加本研究者。排除標準：昏迷、言語交流障礙；患有嚴重的心、肺疾患及其他的惡性腫瘤。

1.2 研究工具

1.2.1 一般資料調查表 由研究者自行設計，包括年齡、性別、婚姻狀況等。

1.2.2 Piper 疲乏量表中文版（the Revised Piper Fatigue Scale，RPFS）該問卷根據美國學者于1987 年設計的 Piper 疲 乏 量 表（Piper Fatigue Scale，PFS)修 訂 而來[11]，由我國學者翻譯成中文版，修訂后量表包括感覺、情緒、認知、行為4 個維度，共22 個條目。各項評分采用 0～10 分的計分法，總分以4 個維度的均分表示，其中 0.0～3.3 分為輕度疲乏，3.4～6.7 分為中度疲乏，6.8～10.0 分為重度疲乏。該量表簡單易行，應用廣泛，總量表Cronbach's α 系數為 0.91，重測信度為0.98，內容效度指數為 0.92[12]。

1.2.3 健康促進策略量表（Strategies Used by People to Promote Health,SUPPH) 該量表由美國拉各斯大學教授 Lev 等[13]于1996 年研制而成，由錢會娟等[14]進行了漢化及文化調試，使其適合測評我國癌癥病人自我管理效能感。中文版 SUPPH 共 28 個條目，包括正性態度、自我減壓和自我決策3 個維度。該量表采用1～5 分計分方式，總得分為 28～140 分。≥103 分為高效能，66～102 分為中效能，≤65 分為低效能，分數越高，表明病人的自我效能感越強。健康促進策略量表是國內首次應用到癌癥病人自我管理效能感領域的量表，總 量 表 的 Cornbach's α 系 數 為 0.978，3 個 維 度 的Cornbach's α 系數分別為 0.971，0.821，0.949[14]。

1.2.4 簡易體能狀況量表(Short Physical Performance Battery,SPPB) 該量表由美國國家老年病研究所研發[15]，測量病人的下肢力量狀況，涵蓋平衡、步速和椅子站立測試3 個部分,采用5 級計分法,計為0～4 分,總分為0～12 分,得分越高則運動功能越好。該量表的Cronbach's α 系數為0.76。

1.3 資料收集方法 對調查員進行統一培訓，采取面對面、無記名的方式進行問卷收集。調查員采用統一的指導語，征得病人同意后，在化療前（基線）、化療3個月、化療6個月時分別向符合標準的胃癌病人說明研究的目的、問卷的可靠性和填寫問卷所需要的時間。無法自行填寫的病人，由研究者按照統一方式逐句詢問。

1.4 統計學方法 采用Mplus 7.4 和 SPSS 24.0 進行統計分析。采用一般線性模型分析癌因性疲乏的變化趨勢。采用潛在類別增長分析(latent class growth analysis,LCGA)擬合胃癌病人化療期間癌因性疲乏的異質性軌跡。采用Logistic 回歸分析基線一般人口學變量、運動功能及自我管理效能對癌因性疲乏異質性軌跡的預測作用，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 胃癌病人的一般資料 化療前共納入250 例病人，因放棄治療、拒絕調查、轉移其他醫院等原因失訪31 例，最終納入至少完成2 次調查的病人共219 例。219例胃癌病人年齡18～77（54.25±12.39）歲；男128例（58.4%），女91 例（41.6%）；已婚205 例（93.6%），未婚、離異或喪偶14 例（6.4%）。

2.2 胃癌病人化療期間癌因性疲乏的變化情況 化療前、化療3 個月、化療6 個月胃癌病人的癌因性疲乏評分分別為（2.87±1.50）分、（3.98±1.42）分、（5.83±1.86）分，3 次評分比較差異有統計學意義（F=314.965，P＜0.001），胃癌病人從首次化療到化療6 個月化療期間內癌因性疲乏呈上升趨勢。采用LCGA模型分別擬合了胃癌病人化療期間癌因性疲乏的1 個、2 個、3 個、4 個類別的異質性軌跡，擬合結果見表1。隨著類別數目的增加，赤池信息準則（AIC）和貝葉斯信息準則（BIC）值不斷減少，k個類別模型的似然比檢驗（VLMR）和基于Bootstrap 的似然性檢驗（BLRT）在類別3 模型中達到顯著（P＜0.05），在類別4 中VLMR和BLRT 均未達到顯著（P＞0.05），且在類別3 模型中AIC、BIC 和aBIC 值較小，信息熵＞0.8，根據擬合指標數值及潛在類別的實際意義，將胃癌病人化療期間癌因性疲乏的異質性軌跡分為3 個類別最合適。根據軌跡的相關參數，將其分為輕度疲乏緩慢增長組（n=83，37.9%）、中度疲乏緩慢增長組（n=20，9.1%）及輕度疲乏快速增長組（n=116，53.0%），見圖1。在輕度疲乏緩慢增長組中，胃癌病人化療前基線癌因性疲乏得分較低且在隨訪周期內呈緩慢增長趨勢（截距=3.058，P＜0.001；斜率=0.562，P＜0.001）；在中度疲乏緩慢增長組中，胃癌病人癌因性疲乏得分中度疲乏且在隨訪周期內呈緩慢增長趨勢（截距=5.422，P＜0.001；斜率=0.410，P=0.018）；在輕度疲乏快速增長組中，胃癌病人RPFS得分較低并在隨訪周期內呈快速增長趨勢（截距=2.009，P＜0.001；斜率=2.428，P＜0.001）。

表1 胃癌病人化療期間癌因性疲乏得分的LCGA 模型擬合結果（n=219)

圖1 胃癌病人化療期間癌因性疲乏的異質性軌跡

2.3 胃癌病人化療期間癌因性疲乏軌跡的預測因素 以癌因性疲乏軌跡的3 個類別為因變量，將基線調查的一般人口學資料、簡易體能狀況得分和健康促進策略得分納入Logistic 回歸分析中。以輕度疲乏緩慢增長組為參照，結果顯示，自我管理效能和運動功能越差的胃癌病人越有可能被分配到中度疲乏緩慢增長組(P＜0.001) ；年齡越大，自我管理效能及運動功能越低下的胃癌病人更有可能被分配到輕度疲乏快速增長組（P＜0.05），見表2。

表2 胃癌病人化療期間癌因性疲乏異質性軌跡的預測因素（n=219)

3 討論

3.1 胃癌病人化療期間癌因性疲乏軌跡存在群體異質性 癌因性疲乏是癌癥病人最常見的癥狀，并且在所有接受放療、化療、生物反應制劑治療、骨髓移植的病人中癌因性疲乏的癥狀更加明顯[16]，原因在于化療藥物導致促炎細胞因子的激活，導致治療期間更容易出現疲乏[17]。本研究發現，癌因性疲乏存在群體異質性，采用LCGA 擬合了3 條胃癌病人化療期間癌因性疲乏的異質性軌跡，分別為輕度疲乏緩慢增長組、中度疲乏緩慢增長組和輕度疲乏快速增長組，能夠更精確地反映其癌因性疲乏現狀。本研究發現有53.0%的病人處于輕度疲乏快速增長組，所占比例最高，在隨訪期間其癌因性疲乏程度呈現快速增長趨勢，說明大部分胃癌病人在6 個月化療期間癌因性疲乏嚴重程度發展較快，原因可能在于腫瘤相關性治療等引起的慢性炎癥狀態更容易導致疲乏的增加[18-19]，且隨著化療時間延長，治療過程中引發的疼痛、嘔吐、貧血、免疫力下降、心功能下降、營養不良等藥物不良反應的蓄積，從而導致癌因性疲乏的嚴重程度發展較快。該研究結論與Müller 等[20]研究結果類似，Müller 等[20]研究發現60.3%胃腸腫瘤病人從診斷到出院疲乏程度快速增長。但本研究與Sohl等[21]的研究存在差異，Sohl等[21]的研究中僅有少于18%的病人癌因性疲乏軌跡呈現快速增長趨勢，明顯低于本研究結果，可能與隨訪時間點和評估量表不同有關，Sohl 等[21]分別在診斷后的6 個月、12 個月、18 個月完成問卷，且評估量表為疾病侵入性評分量表（Illness Intrusiveness Ratings Scale，IIRS）。

此外，本研究結果顯示，37.9%的病人處于輕度疲乏緩慢增長組，有9.1%處于的病人屬于中度疲乏緩慢增長組，提示在化療早期有一部分病人存在輕度或中度疲乏程度，隨著化療次數的增加，疲乏程度有所上 升，但 程 度 較 為 緩 慢（P＜0.001）。該 結 論 與Whisenant 等[22]的研究結果相似，該研究發現25%的乳腺癌病人隨著治療進展，其疲乏程度上升緩慢，甚至有些病人得到改善。同樣在Bower 等[23]確定乳腺癌疲乏的5 個軌跡，分別是高疲乏、疲乏恢復、晚期疲乏、低疲乏和極低疲乏組，建模后發現有33%的病人報告持續低疲乏，與本研究輕度疲乏緩慢增長組具有相似之處。但根據Müller 等[20]的研究提出，只有極少數病人顯示出疲乏迅速改善，大多數病人仍處于疲乏嚴重狀態，且建議未來研究中分析哪些影響因素可以讓病人從嚴重疲勞中恢復。為此，這提示在胃癌病人化療期間在觀察病人癌因性疲乏的同時，不能忽視現階段疲乏程度低但具有潛在快速加重風險的胃癌病人。

3.2 胃癌病人化療期間癌因性疲乏軌跡的預測因素

3.2.1 年齡 本研究發現，年齡越大的胃癌病人在化療期間越有可能出現輕度疲乏快速增長，說明年齡是疲乏加重的危險因素。可能原因在于隨著年齡的增大，病人全身組織器官呈退行性改變、生理儲備功能降低，對化療藥物應激的耐受力下降，且組織的再生修復能力較差，體力狀況水平受到影響[24]，促使化療期間癌因性疲乏的嚴重程度上升速度較快。同時Bower[25]的研究結果表明，存在疲勞的癌癥病人在生物學上看起來“更老”，并且可能面臨更大的過早衰老風險，與本研究具有相似之處。因此，在病人化療期間，需要更多關注年齡較大病人的癌因性疲乏嚴重程度，未來可根據病人的年齡情況識別其癌因性疲乏加重的潛在風險。

3.2.2 運動功能 本研究發現，病人的運動體能越差，越有可能出現輕度疲乏快速增長的趨勢，即運動功能是癌因性疲乏的保護因素。研究表明，運動鍛煉能提高中樞神經系統的反應性，提高機體的耐受力，緩解肌肉緊張狀態，能夠提高心臟的輸出量，加速重要臟器的新陳代謝以及轉移病人的注意力，從而達到減輕和消除疲乏的作用[26]。在Romero 等[27]研究表明疲勞評估與癌癥病人身體活動減少有關，79%報告癌癥診斷后活動水平的下降，之后在調查的過程中發現，78%參與者報告存在中度甚至非常嚴重的疲乏，說明身體活動水平的下降會影響到疲乏程度，與本研究結果相似。同時《NCCN 癌因性疲乏臨床實踐指南》[28]和《成人癌因性疲乏臨床護理指南》[29]中指出，運動已經被認可為減輕癌因性疲乏有效的非藥物性干預方法，是改善病人心肺功能、緩解化療期間病人的癌因性疲乏程度的重要方式，癌癥病人的活動情況對于疲乏癥狀的控制具有重要的意義。因此，提示病人化療期間的運動功能是識別其癌因性疲乏加重的潛在風險，未來可通過增強胃癌病人化療期間的鍛煉活動來預防和改善其癌因性疲乏的情況。

3.2.3 自我管理效能 本研究發現，自我管理效能越低下的胃癌病人在化療期間越有可能出現疲乏程度加重趨勢，說明自我管理效能是影響胃癌病人化療期間癌因性疲乏加重的重要影響因素。自我管理效能是一種新型慢性病管理理念，強調病人由被動接受向主動參與的變化過程，包括個人與家人、社區和醫療保健專業人員一起參與的日常活動，如癥狀管理、治療和生活方式的管理，以及健康、文化和精神狀況的管理等[30]。Schulman-Green 等[31]對影響慢性病病人的自我管理效能因素進行了 Meta 分析，結果表明，自我管理效能是影響健康狀況的重要因素，特別是因治療而引起的健康癥狀，與本研究的結果具有相似之處。提示可以通過開發自我管理程度的生活模式[32]，比如每天同一時間進行體育鍛煉或旅游、度假等，提高胃癌病人的自我管理效能，對當前的健康信念和行為產生積極的影響。

4 小結

本研究縱向分析了胃癌病人化療期間癌因性疲乏的變化趨勢，擬合了3 條異質性軌跡并探討了其預測因素。結果表明，年齡、運動體能和自我管理效能是胃癌病人化療期間癌因性疲乏軌跡的預測因素。年齡越大、運動功能越差和自我管理效能低下的病人越偏向于輕度疲乏快速增長狀態。但本研究僅針對福建某三級甲等腫瘤專科醫院的胃癌病人進行研究，限制了結果的外推性；同時，在隨訪過程中由于放棄治療、拒絕調查、轉移其他醫院等原因未完成調查的病人較多，可能存在一定的失訪偏倚。未來研究可以擴大調查范圍，多家單位合作，以獲得更加全面的結果。同時，今后可在考慮年齡、運動功能和自我管理效能等因素的基礎上，制定可行的干預措施進行癌因性疲乏干預研究，以緩解胃癌病人在化療期間癌因性疲乏的程度。