還原型谷胱甘肽對減輕肝癌化療氧化應激及肝臟毒性的效果研究

侯靜靜 郝蕊 楊秋敏

商丘市第一人民醫院耳鼻喉腫瘤二科，商丘 467000

肝癌為我國常見惡性腫瘤，研究數據顯示，其發病率在所有惡性腫瘤中居第四位，病死率居第二位［1］。手術是目前用于治療肝癌的首選方法，通過肝切除或肝移植可有效延長患者生存周期，但對于部分無法實施肝切除或移植的原發性肝癌患者來說，肝動脈栓塞化療術（TACE）具有一定臨床優勢，通過阻斷腫瘤供血動脈并進行化療可在一定程度上提升患者臨床獲益［2］。有研究指出，受介入操作及藥物毒性作用影響，絕大部分患者行TACE術治療可出現不同程度氧化應激反應及肝臟損傷，進而對其治療效果及預后產生不利影響［3］。相關臨床研究表明，還原型谷胱甘肽（GSH）可顯著減輕藥物性肝損傷并改善肝臟微循環［4］。本研究主要探討GSH對減輕肝癌化療患者氧化應激反應及肝臟毒性的臨床效果。

資料與方法

1.一般資料

本文為前瞻性研究，病例納入商丘市第一人民醫院2020年3月至2021年8月期間收治的103例肝癌患者為研究對象，采用抽簽法將其分為觀察組（52例）和對照組（51例）。觀察組中，男30例、女22例，年齡42～78（60.44±5.25）歲，肝癌病程2～5（3.55±0.13）年；Child-Pugh肝功能分級［5］：B級30例、C級22例。對照組中，男31例、女20例，年齡40～80（61.25±5.47）歲，肝癌病程3～4（3.62±0.21）年；Child-Pugh肝功能分級：B級31例、C級20例。兩組患者一般資料比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。（1）納入標準：①符合《原發性肝癌規范化病理診斷指南（2015年版）》［6］原發性肝癌診斷要點；②符合Child-Pugh肝功能分級B級、C級標準；③符合化療指征；④經臨床評估預計生存周期均在1年以上；⑤均知悉此次研究試驗內容，同意且自愿參與本次研究。（2）排除標準：①伴感染性疾病后免疫功能障礙；②存在重要器官移植治療史；③存在嚴重出血風險或凝血功能障礙；④已知對本研究所用藥物存在既往過敏史；⑤伴精神、認知障礙無法配合；⑥依從性差不愿配合。

本研究經商丘市第一人民醫院醫學倫理會審核批準（批準文號：00124）。

2.方法

兩組患者均采用常規化療，觀察組患者在此基礎上采用GSH（福安藥業集團湖北人民制藥有限公司，國藥準字H20227052，規格：0.9 g）輔助化療。化療方案：TACE和多藥聯合化療。（1）TACE術：選擇股動脈入路后實施腹腔動脈及肝總動脈造影以明確病灶位置、大小、數量及血供情況，明確供血動脈后行超選擇插管，后采用20～40 mg多柔比星（深圳萬樂藥業有限公司，國藥準字H44024359，規格：10 mg）與5～20 ml超液化碘油乳化劑（Laboratorie Guerbet，國藥準字H20050307，規格：5 ml）實施動脈栓塞。（2）多藥化療：TACE術后第1～4 h按60～75 mg/m2劑量持續泵入奧沙利鉑（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20040817，規格：0.1 g），第4～6 h按200 mg/m2劑量持續泵入亞葉酸鈣（北京雙鷺藥業股份有限公司，國藥準字H20043776，規格：3 mg），第6～24 h按1.0～1.5 g/m2劑量持續泵入氟尿嘧啶（山東宏益騰藥業有限公司長春制藥分公司，國藥準字H22020812，規格：10 ml∶0.25 g），3 d為1個療程，連續治療6個療程，每個療程間隔10 d。（3）GSH用法用量：每次化療后取1.8 g本品加入至250 ml濃度為5%葡萄糖溶液中充分稀釋后經靜脈緩慢滴注，9 d為1個療程。

3.觀察指標

3.1.肝功能 于治療前后檢測并對比兩組患者的肝功能損傷情況，取外周靜脈血經抗凝、離心后作為檢測樣本，檢測指標包括天冬氨酸轉氨酶（AST）、丙氨酸轉氨酶（ALT）、總膽紅素（TBil），設備為AU5800型全自動生化分析儀（BECKMAN COULTER公司提供），檢測方法為酶免法。

3.2.氧化應激反應 于治療前后檢測并對比兩組患者的氧化應激反應發生情況，檢測指標包括超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、過氧化氫酶（CAT），檢測樣本、設備、方法同上。

3.3.化療相關并發癥 于治療后隨訪期間統計并對比兩組患者化療相關并發癥發生情況，常見并發癥主要包括繼發感染、消化道出血、肝功能損傷、肝昏迷。

3.4.生存質量 于治療后隨訪期間采用肝癌患者生活質量（QLQ-C30）［7］、生命質量（QLQ-HCC 18）［8］量表對兩組患者的生存質量進行綜合評估，其中QLQ-C30含30個條目，均按0～4分計分，分值越高提示生活質量越差；QLQ-HCC 18含18個條目，條目1～16含0～4分計分，分值越高提示生命質量越差，條目17、18按0～7分計分，分值越高提示生命質量越好。

4.統計學方法

數據均采用軟件SPSS 22.0處理，計數資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，符合正態分布的計量資料以（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.兩組患者治療前后的肝功能比較（表1）

表1 兩組肝癌患者治療前后的肝功能指標比較（）

表1 兩組肝癌患者治療前后的肝功能指標比較（）

注：對照組采用常規化療，觀察組在常規化療的基礎上聯合還原型谷胱甘肽進行輔助化療；AST為天冬氨酸轉氨酶，ALT為丙氨酸轉氨酶，TBil為總膽紅素

治療后30.22±5.14 33.16±5.33 2.881 0.005組別觀察組對照組t值P值例數52 51 AST（U/L）治療前104.33±10.25 105.11±10.36 0.384 0.702治療后50.25±5.33 53.44±5.17 3.082 0.003 ALT（U/L）治療前102.33±10.27 103.15±10.45 0.402 0.689治療后50.16±5.23 53.11±5.16 2.850 0.005 TBil（μmol/L）治療前62.45±5.41 61.33±5.26 1.065 0.289

治療前，兩組肝功能差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組AST、ALT、TBiL水平均低于對照組（均P＜0.05）。

2.兩組患者治療前后的氧化應激反應比較（表2）

表2 兩組肝癌患者治療前后的氧化應激反應指標比較（）

表2 兩組肝癌患者治療前后的氧化應激反應指標比較（）

注：對照組采用常規化療，觀察組在常規化療的基礎上聯合還原型谷胱甘肽進行輔助化療；SOD為超氧化物歧化酶，MDA為丙二醛，CAT為過氧化氫酶

治療后72.33±5.27 75.31±5.62 2.777 0.007組別觀察組對照組t值P值例數52 51 SOD（U/L）治療前226.45±10.33 225.33±10.27 0.552 0.582治療后325.44±10.27 319.42±10.36 2.962 0.004 MDA（nmol/L）治療前10.25±1.36 10.33±1.47 0.287 0.775治療后4.88±0.24 5.02±0.33 2.466 0.015 CAT（Ku/L）治療前95.44±5.11 96.14±5.25 0.686 0.495

治療前，兩組氧化應激指標差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組SOD水平高于對照組，MDA、CAT水平低于對照組（均P＜0.05）。

3.兩組患者隨訪期間化療相關并發癥發生比較（表3）

表3 兩組肝癌患者化療相關并發癥發生率比較[例（%）]

隨訪期間，觀察組的化療相關并發癥發生率低于對照組（χ2=4.471，P=0.035）。

4.兩組患者隨訪期間的生存質量比較（表4）

表4 兩組肝癌患者隨訪期間的生存質量比較（分，）

表4 兩組肝癌患者隨訪期間的生存質量比較（分，）

注：對照組采用常規化療，觀察組在常規化療的基礎上聯合還原型谷胱甘肽進行輔助化療；QLQ-C30為肝癌患者生活質量量表，QLQ-HCC 18為生命質量量表

QLQ-HCC 18 22.47±3.15 24.15±3.44 2.586 0.011組別觀察組對照組t值P值例數52 51 QLQ-C30 57.73±5.28 60.12±5.32 2.288 0.024

隨訪期間，觀察組的QLQ-C30、QLQ-HCC 18評分均低于對照組（均P＜0.05）。

討 論

根據發病原因不同，臨床主要將肝癌分為原發性肝癌和繼發性肝癌，前者發病多與患者自身不良飲食習慣、過量飲酒、病毒性肝炎感染等因素相關，后者則是指從其他器官轉移至肝臟的癌癥。肝癌具有較高發病率和病死率，肝切除或肝移植術是目前挽救肝癌患者生命的重要手段，但此病起病隱匿且病情發展較快，臨床仍有大部分患者就診時均已錯失手術最佳治療時機。目前，TACE術是用于治療失去手術機會的原發性肝癌患者的重要方法，通過介入性栓塞可有效阻斷腫瘤細胞主要供血動脈并抑制腫瘤組織進一步增殖或轉移［9］。但有學者表示，TACE術可在滅活腫瘤組織時損傷癌旁正常組織，因血流供應被阻斷，患者體內化療藥物藥物毒性會明顯加劇。此時，其肝臟功能可出現不同程度損傷，且在多種藥物刺激下，患者會因肝臟組織內產生大量氧自由基而發生氧化應激反應，其肝功能也會進一步損傷或衰竭［10］。

GSH為一種抗氧化因子。有研究表明，當患者肝臟功能受損時，其血清中的GSH水平明顯下降，AST、ALT、TBiL等肝功能指標水平明顯上升，通過補充外源性GSH可在一定程度上減輕肝損傷，對促進肝臟微循環改善也有一定積極作用［11］。本研究結果顯示，觀察組經GSH輔助TACE術治療后，其AST、ALT、TBiL水平均低于對照組（均P＜0.05）。目前認為，肝臟在對多種化療藥物進行代謝時可產生大量氧自由基并消耗大量SOD酶，從而引發脂質過氧化，造成組織損傷［12］。GSH水解后產生的甘氨酸還可有效輔助肝細胞DNA合成，以此修復受損肝細胞并促進肝細胞再生，從而促進患者肝功能恢復［13］。故，觀察組聯合應用CSH治療后的肝功能指標水平明顯降低。同時，GSH中還含有大量還原型巰基，可通過與肝臟組織內產生的氧自由基有機結合而激活肝臟酶活性，對減輕機體氧化應激反應也有重要意義［14］。所以，觀察組治療后的SOD水平高于對照組，MDA、CAT水平低于對照組（均P＜0.05）。TACE術具有顯著抗腫瘤效果，但高濃度化療藥物可在殺滅腫瘤細胞的同時損害正常細胞組織。GSH具有高選擇性，可在有效提升機體抗氧化力、修復受損肝細胞的同時對正常細胞產生一定保護作用，在不影響化療效果的同時極大程度上減輕藥物毒性作用［15］。因此，觀察組經GSH輔助化療后，隨訪期間的化療相關并發癥發生率低于對照組（P＜0.05）。在GSH的抗氧化、保肝作用下，肝癌患者可獲得更加理想的治療效果，從而延長患者生命周期，且GSH在改善患者遠期生存情況及預后方面也具有顯著優勢。本研究中，觀察組隨訪期間的QLQ-C30、QLQ-HCC 18評分均低于對照組（均P＜0.05）。

綜上，采用GSH輔助肝癌TACE術可有效減輕機體氧化應激反應及藥物毒性所致肝臟損傷，對降低患者化療相關并發癥發生風險并改善遠期生存質量均有積極意義。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突