頸動脈狹窄患者輕度認知障礙患病率及影響因素的系統評價

王 迪, 曹 靜, 王鵬程, 張 萍, 翁艷敏, 喬 彤

(1. 南京大學醫學院附屬鼓樓醫院 血管外科, 江蘇 南京, 210008;2. 南京醫科大學附屬第一醫院 急診科, 江蘇 南京, 210029)

頸動脈狹窄(CAS)是指顱外段頸動脈包括顱外段頸內動脈和(或)頸總動脈狹窄,其病因多為動脈粥樣硬化,少數由纖維肌性發育不良、動脈迂曲等引起[1], 是中老年常見的血管疾病之一。現階段, 65歲以上人群中, 75%男性和62%女性患有CAS, 其中7%男性和5%女性的CAS程度>50%[2-3]。輕度認知障礙(MCI)是一種介于正常認知老化和癡呆間的認知受損狀態[4]。既往研究[5]證實, CAS與MCI有著重要的聯系,是誘發MCI的獨立危險因素。CAS患者的MCI患病率是常人的2.6倍,而現階段>65歲的成人中MCI患病率為10%～20%, 其向癡呆的轉化率更是高達16.5%,為家庭和社會帶來了沉重的照護負擔和經濟負擔[5-6]。因此,開展 CAS患者MCI 患病率的流行病學相關調查,是認知障礙早期診斷、預防、治療的前提,對預防CAS患者發生癡呆具有重要意義。目前,關于CAS患者MCI患病率的研究已展開調研,但受研究方案設計不一、評估工具不同以及研究對象的納入、排除標準等因素制約,不同研究結果間存在差異。本研究旨在全面檢索國內外有關CAS患者MCI患病率的相關研究,對CAS患者MCI患病率現狀進行Meta分析、對相關影響因素進行系統評價,以期對后續CAS患者認知障礙的研究起到參考和指導作用。本研究PROSPERO注冊號為CRD42022301982。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型: CAS患者MCI患病率的相關研究,包括實驗性研究、橫斷面研究、病例對照和隊列研究等。

1.1.2 研究對象: 診斷為MCI的CAS患者。CAS診斷標準采用北美癥狀性頸動脈狹窄檢測方法(NASCET法)[7]: 輕度狹窄(狹窄率<30%)、中度狹窄(狹窄率30%～<70%)、重度狹窄(狹窄率70%～<100%)、完全閉塞(100%)。 MCI篩查工具[8-10]包括簡易智能精神狀態檢查量表(MMSE)、蒙特利爾認知評估量表(MoCA)、神經心理測試研究(NPS)、老年抑郁量表(GDS)、阿爾茲海默癥臨床評估手冊(ADAB)、韓文版的迷你國際神經精神病學手冊(K-VMINI)、日常生活能力量表(ADL)、韋氏記憶量表(WMS)等工具對調查人群進行篩查。

1.1.3 結局指標: CAS患者MCI患病率及相關影響因素。

1.1.4 排除標準: ① 非中、英文文獻; ② 重復發表的文獻; ③ 個案報告、講座、綜述、會議、評論等; ④ 無相關數據且無法聯系作者獲取全文的文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索Embase、PubMed、CINAHL、Scopus、The Cochrane Library、Web of Science合集、CMB(中國生物醫學文獻數據庫)、中國知網、維普、萬方數據庫,搜集關于CAS患者MCI患病率的相關研究,檢索時限均為建庫至2022年6月。此外,追溯納入文獻的參考文獻,以補充獲取相關文獻。檢索策略采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括: mild cognitive impairment、MCI、cognitive dysfunction、epidemiology、cross sectional study、cross sectional analysis、prevalence、carotid artery stenosis、carotid arteriosclerosis、carotid artery disease、Carotid artery occlusion; 中文檢索詞包括: 輕度認知障礙、認知障礙、患病率、流行病學、頸動脈狹窄、頸動脈疾病、頸動脈閉塞。

以Embase為例,其具體檢索策略為: (cross sectional stud*) OR (cross sectional analys*) OR (disease frequency survey*) OR (prevalence stud*) AND (cognitive dysfunction*) OR (cognitive impairment*) OR (mild cognitive impairment*) OR (mild neuro-cognitive disorder*) OR (cognitive decline*) AND (carotid artery stenosis) OR (carotid arteriosclerosis) OR (carotid artery disease) OR (Carotid artery occlusion)。

1.3 文獻篩選和資料提取

由受過系統評價課程培訓的2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對,如遇到分歧,咨詢第三方協助診斷,對有缺失的資料盡量與作者聯系予以補充。篩選文獻時,首先閱讀文題和摘要,排除明顯不相關文獻后,進一步閱讀全文,以確定是否納入。資料提取內容: ① 納入研究的基本信息,包括題目、作者信息、研究時間、發表期刊等; ② CAS患者的基線特征,包括納入研究的對象所在地區、性別、年齡、學歷等; ③ MCI診斷細節; ④ 偏倚風險評價的關鍵要素; ⑤ 結局指標等。

1.4 納入研究的偏倚風險評價

本研究采用美國醫療保健研究與質量局(AHRQ)[11]推薦的量表評價橫斷面研究的偏倚風險,該量表共11個條目,針對每一選項分別采用“是”“否”及“不清楚”作答,其中“是”為1分,“否或不清楚”為0分,評分≤3分為低質量, 4～7分為中等質量, ≥8分為高質量。

采用非隨機對照試驗方法學評價指標(MINORS)[12]評價類實驗性研究的偏倚風險,該量表共12個條目,針對每一選項0分表示未報道,1分表示信息不充分, 2分表示信息充足,滿分為24分,評分≤8分為低質量文獻, 9～16分為中等質量文獻, 17～24分為質量高文獻,需注意的是,若評分<12分時,研究不應納入 Meta分析。

采用紐卡斯爾-渥太華量表(NOS)[13]評價隊列研究的偏倚風險,該量表共8個條目,其中可比性一項最高可得2分外,其他條目最高可得1分,滿分為9分,總得分越高表明研究質量越高。

1.5 統計學分析

采用Stata 16.0軟件對CAS患者MCI患病率進行Meta分析,對納入研究的不同年齡段、性別、地區、發表時間進行亞組分析。異質性通過Inconsistency test(I2檢驗)進行檢驗,若P≥0.10或I2<50%, 則認為各研究具有同質性,采用固定效應模型進行Meta分析; 反之,若P<0.10 或I2>50%, 則認為各研究存在異質性,采用隨機效應模型進行Meta分析。采用亞組分析尋找異質性來源。采用敏感性分析評價Meta分析的結果是否穩定、可靠。選擇Begg′s檢驗結合漏斗圖檢測發表偏倚。對相關影響因素的研究,采用描述性分析。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果

初檢出相關文獻1 037篇,經逐層篩選,最終納入12項研究,其中橫斷面研究10項[14-23], 隊列研究1項[24], 非隨機對照試驗研究1項[25]。樣本量共3 447例。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果

納入研究的基本情況見表1, 其中11項研究質量等級為高質量[14-19, 21-25], 1項質量等級為中等質量[20], 具體偏倚風險評價結果見表2。

表1 納入研究的基本情況

2.3 Meta分析及亞組分析

2.3.1 頸動脈狹窄患者輕度認知障礙患病率的Meta分析: 本研究中,納入的12項研究異質性檢驗結果顯示,存在異質性(I2=88.93%,P<0.001), 故采用隨機效應模型進行Meta分析,結果表明,在CAS程度>50%的人群中, MCI患病率為32%(95%CI: 27%～37%), 見圖2。

圖2 頸動脈狹窄患者輕度認知障礙患病率的森林圖

表2-1 納入研究偏倚風險評價結果

表2-2 納入研究偏倚風險評價結果 分

表2-3 納入研究偏倚風險評價結果 分

圖3 頸動脈狹窄患者輕度認知障礙患病率的漏斗圖

2.3.2 不同亞組頸動脈狹窄患者認知障礙患病率: 同亞組的CAS患者MCI患病率見表3。由于本研究納入的異質性較高,本研究通過對地區、時間、性別、年齡等不同變量進行了亞組分析,結果顯示亞洲地區CAS患者MCI患病率(32%)高于歐美地區(31%), 2018—2021年統計的患病率為33%, 高于2014—2017年的32%, 男性患者的MCI患病率(34%)高于女性(28%), 在關于年齡的亞組分析中, 60～70歲之間患病率最高為36%, 其次為年齡>70歲為31%、50～60歲為25%。

表3 頸動脈狹窄患者輕度認知障礙亞組分析結果

2.3.3 相關影響因素: 由于本系統評價納入的相關研究較少,且不同研究間相關影響因素差別較大,對于無法進行Meta分析的內容采用描述性分析。本研究中共提取11個影響因素,其中保護因素有: 較高的受教育程度[15, 17, 19, 20, 22-24]、女性[14, 16, 18-20, 24]; 其中CAS患者發生MCI的危險因素有年齡增長[14-20, 22-24]、CAS程度高[14, 16-21, 24-25]、高膽固醇血癥[14, 16, 18, 20, 24]、高血糖[14, 20, 23]、高血壓[17, 20, 23-24]、高血脂[21]、心房顫動[18, 22]、吸煙[14, 18, 23-24]、飲酒[18, 24]。

2.4 敏感性分析

敏感性分析采用逐一去除納入研究后,重新合并統計量的方法,結果顯示,合并患病率均無顯著改變, Meta分析結果較為穩定。發表偏倚采用Stata16.0繪制漏斗圖(圖3),結合Begg′s檢驗,結果顯示Z=1.58,P=0.115, 提示無顯著發表偏倚。

3 討 論

本研究通過Meta分析和系統評價的方法,分析了CAS患者MCI患病率及相關影響因素。本研究共納入12項研究,其中橫斷面研究共10項[14-23],隊列研究1項[24], 非隨機對照試驗研究1項[25], 被評為高質量研究共11項[14-19, 21-25], 中等質量研究共1項[20], Meta分析結果相對可靠。

3.1 CAS患者MCI患病率為32%, 但評估工具和診斷人員不統一

本研究結果顯示CAS患者MCI的總患病率為32%, 低于HOUGHTON J S M等[26]報道的38%。分析其原因可能與進行MCI診斷時使用的評估工具不一致和診斷人員不統一有關。MCI診斷比較依賴評估工具和診斷人員。研究[26]表明,在認知功能測評中,不同的神經心理學量表信度和效度存在差異。現階段, MMSE和MOCA是臨床上應用最廣泛的認知功能篩查量表。MOCA常用于快速評定患者的認知功能障礙,測定時間約15 min, 對成人MCI較為敏感; MMSE包含6個維度,內容簡短精煉,測定時間5～10 min, 易被老人接受,是癡呆篩選的首選量表,敏感度差于MOCA, 具有特異性[27]。本研究納入的12項研究中, 5項研究使用MMSE, 1項研究使用MOCA, 2項研究使用了MOCA和MMSE聯合測量MCI, 2項研究在使用MMSE的基礎上加上了神經心理學相關測評工具, 2項研究采用了認知障礙的特定測量工具; 同時關于CAS患者MCI的診斷人員不統一,其中有5項研究為研究者本人,存在一定的測量性偏倚。因此建議在今后的臨床工作中,統一CAS患者MCI的診斷標準和診斷人員,準確評估患病率,提高研究間的可比性,以便更好地指導臨床實踐。

3.2 個體內部因素對MCI患病率的影響

納入的12項研究中,有9項研究表明患者CAS程度越高, MCI患病率越高。頸動脈主要供應雙側大腦半球的血液,患者發生CAS后,將導致腦供血不足,從而引起腦神經功能改變。當患者單側CAS程度≥75%或兩側均存在明顯狹窄時,將會明顯影響遠端大腦的血供,從而導致患者發生MCI[28]。因此建議患者在常規體檢項目中,增加CAS情況的超聲檢查,便于早發現、早就醫、早干預,從源頭遏制MCI的發生。

按照地區,將納入的研究分為亞洲和歐美地區,比較發現亞洲地區的發病率略高于歐美地區,但差距不大。同時,按照不同時段,對近8年的CAS患者MCI患病率變化進行研究,結果顯示, CAS患者MCI患病率呈增長趨勢, 2018—2021年CAS患者的MCI發病率高于2014—2017年。此結果與PARASKEVAS K I等[29]和CHEN W H等[28]研究結果一致。由此可見,血管性疾病導致的MCI患病率正逐漸增高,需要引起社會的廣泛關注。按照不同年齡段進行亞組分析, 60～70歲年齡段的CAS患者MCI患病率最高為36%, 其次是>70歲以上的年齡段患病率為31%。這與既往研究發現一致, MCI常發生在老年群體中,尤以≥65歲人群中常見[8-9],隨著年齡增長, MCI的患病率逐步增高。年齡增長為CAS患者的危險因素之一。

對性別進行亞組分析結果顯示,CAS患者中男性的患病率明顯高于女性患者,由此可見,女性是CAS患者罹患MCI的保護因素之一。UNDERWOOD E A等[30]研究顯示,雌激素可以通過增加血管舒張和腦血流量來改善空間記憶。因此推測,女性可能是患者認知功能的保護因素; 而慢性病如高膽固醇血癥、高血壓、高血脂、高血糖則是CAS患者發生MCI的危險因素。研究[31]顯示,高血壓、高血脂、高膽固醇血癥可促使機體加快降解彈性纖維,并增加細胞或結締組織成分,加重血管、內皮細胞損傷,引發動脈粥樣硬化,從而加速促進CAS程度,導致腦供血不足,誘發MCI。FORTI P等[32]研究發現,2型糖尿病患者的MCI患病率高于非2型糖尿病患者,高血糖的持續刺激導致患者微血管障礙,從而造成MCI的發生。此外,本研究還發現心房顫動是CAS患者發生MCI的危險因素,這與一項探討心房顫動與患者認知功能間關聯的一項系統評價[6]結果一致。

3.3 外部因素對MCI患病率的影響

描述性分析結果顯示,較高的受教育程度是CAS患者發生MCI的保護因素之一,這與LAZAR R M等[33]的研究結果一致。受教育程度,不僅影響患者的價值觀形成、言語表達,還影響患者的語言記憶、視覺空間技能、視覺記憶和語言流利度。患者接受的教育程度越高,知識儲備和大腦認知網絡越發達,健康信息素養能力也越高。因此增加人們的受教育機會,提高患者的再教育程度是降低CAS患者認知功能障礙發生風險的重要策略。在生活習慣方面,本研究發現不良嗜好,如飲酒、吸煙亦會對患者的認知產生影響。KALININ S等[34]研究發現,酒精的過多攝入可減少腦膠質細胞對淀粉樣蛋白的攝取,從而誘發認知障礙。而吸煙同樣會危害CAS患者的認知,研究[35]顯示,吸煙增加了動脈粥樣硬化、高血壓等其他疾病的風險,加重腦細胞的損傷,誘發MCI。

本研究存在一定局限性: ① 納入的文章對MCI沒有統一篩選標準,盡管對年齡、地區和發表時間進行了亞組分析,異質性仍然比較大,可能還與經濟水平、生活方式、社會習慣等有關系。② 部分亞組納入的文獻樣本量過少,降低了研究結果的可靠性。③ 納入的文獻影響因素較多,且比較分散,無法對其進行Meta分析,僅對其進行描述性分析。

綜上所述, CAS患者MCI的患病率較高,并受多種因素影響。目前,關于CAS患者MCI缺乏統一標準的評價工具,年齡、性別、各種慢性病、生活習慣等對MCI的影響仍需進一步探討。此外,為更好地應對腦血管疾病和認知障礙,應著重開展大規模、多中心、高質量的橫斷面研究,進一步探討中國CAS患者MCI現狀及相關影響因素,以為明確其發病機制及早干預提供依據。