亞甲藍在外周神經阻滯中的應用進展

金 穎, 孫建宏

(1. 揚州大學附屬醫院 麻醉科, 江蘇 揚州, 225000; 2. 揚州大學醫學院, 江蘇 揚州, 225009)

外周神經阻滯是將局部麻醉藥注射在神經干、神經叢、神經節周圍,通過調節電壓門控和配體門控通道、受體和細胞通路,產生軀體感覺與運動阻滯[1]。外周神經阻滯的應用不僅可以改善術后早期鎮痛效果,而且可以減少其他輔助鎮痛藥物劑量的使用,術后呼吸抑制、惡心嘔吐等不良反應的發生率也大大降低[2]。然而,單次外周神經阻滯的鎮痛時間較短[3]。目前可以延長鎮痛時間的方法有: ①置入神經阻滯導管,在神經周圍連續輸注局部麻醉藥,但有感染、導管脫落等風險; ②使用脂質體布比卡因這種超長效的局部麻醉藥,但其安全性及有效性需要更多的研究來驗證; ③在局部麻醉藥中添加佐劑[4-5]。目前常用的佐劑包括阿片類藥物、右美托咪定、地塞米松、亞甲藍等[6-10]。亞甲藍作為新型局部麻醉藥佐劑用于神經阻滯,可以減少局部麻醉藥及其他輔助鎮痛藥物用量,延長鎮痛時間,增強鎮痛效果,降低術后不良反應發生率[11]。本文就亞甲藍作用機制、藥理特性及其在周圍神經阻滯中的有效性與安全性展開綜述。

1 亞甲藍的作用機制及藥理特性

亞甲藍是一種陽離子吩噻嗪衍生物,注入局部組織后吸收較慢,一般6 h可產生止痛作用,此為亞甲藍止痛作用空窗期,之后進入鎮痛作用的最佳時期,持續時間7～14 d[12]。亞甲藍作為受氫體,其色素受氫后可使感覺神經纖維等無髓神經纖維著色,從而阻斷感覺神經的傳導[13]。同時,亞甲藍參與細胞糖代謝,使丙酮酸繼續氧化,改變神經細胞內外的酸堿平衡及電位,從而阻斷神經沖動的傳導[14]。LEE S W等[15]使用體內單神經記錄亞甲藍介導的神經放電模式與大鼠疼痛減輕之間的聯系,發現亞甲藍給藥后通過阻斷鈉離子通道使得神經放電頻率呈劑量依賴性降低,同時消除產生的動作電位。

亞甲藍有較強的親神經作用[16], 可損害末梢神經髓質,發揮可逆性脫髓鞘作用,繼而阻滯痛覺傳導。新生的髓質通常需要約30 d才可修復,故鎮痛效果確切、持久[17]。劉桂才等[18]將亞甲藍注射至大鼠眶下神經周圍后,光鏡下可見術后3 d及2周時神經纖維均發生瓦勒氏變性,第4周時可見少量神經纖維再生,14周后再生纖維增多,但瓦勒氏變性仍存在。電鏡下早期表現有髓神經纖維髓鞘扭曲、增厚、套疊,致密線溶解; 軸突不規則,收縮變小,軸突內出現溶酶體,空泡性變; 無髓神經纖維變化不如有髓神經纖維明顯; 電鏡下晚期表現則出現壁薄、形態較規整的新生纖維。

亞甲藍具有抗炎作用。炎癥與疼痛密切相關,可直接或間接地誘導傷害性反應,且是疼痛及疼痛相關性疾病的基礎[19]。亞甲藍通過直接抑制內皮一氧化氮合成酶(eNOS)表達而減少NO形成,抑制炎癥反應,并通過抑制血管平滑肌中的鳥苷環化酶的表達來阻斷環鳥苷一磷酸(cGMP)的產生,從而阻斷緩激肽誘導的痛覺過敏[20]。康新建等[21]在兔椎間盤中注入亞甲藍后發現,退變的椎間盤組織中NO含量減少,繼而抑制了局部炎癥反應,減少炎癥介質對椎間盤內部神經末梢的刺激,以緩解椎間盤源性腰痛。

2 亞甲藍在外周神經阻滯的有效性

2.1 亞甲藍可延長阻滯時間

羅哌卡因常用于外周神經阻滯,但其鎮痛時間僅維持6～8 h。在腫瘤手術中, ZHAO P等[11]研究顯示,在椎旁神經阻滯的局部麻醉藥中加入2%的亞甲藍2 mL能顯著延長神經阻滯的時間。畢陽等[22]在行胸科手術治療的患者中發現,術前采用羅哌卡因復合亞甲藍組的術后地佐辛用量少于對照組,鎮痛泵按壓次數少于對照組,且觀察組術后即刻、術后12 h的視覺模擬評分法(VAS)評分均低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。在骨折手術患者中, SHENG Z Y[23]將普魯卡因與亞甲藍的混合物注射到骨盆骨折部位,發現單次注射的鎮痛時間可持續3周。安軍等[24]在行后路腰椎融合手術的患者中發現,亞甲藍局部浸潤組較對照組術后首次自主按壓鎮痛泵時間顯著延長。郭榮奎等[25]在患有緊張源性頭痛的患者中采用0.2%亞甲藍帽狀腱膜下注射治療,通過阻斷相應區域神經沖動的傳導,緩解肌肉痙攣,減少局部代謝產物的生成,顯著延長了鎮痛時間。局部麻醉藥中添加亞甲藍或可延長阻滯的持續時間,但目前相關研究仍較少,還有待進一步的驗證。

2.2 亞甲藍增強鎮痛效果

BAI J W等[1]Meta分析顯示,與單獨使用局部麻醉藥相比,復合1%(4 mL)亞甲藍的患者術后1～3 d平均疼痛評分降低1.5分。魏智慧等[26]在胸科手術中發現,術前應用0.375%羅哌卡因復合0.1%亞甲藍行肋間神經阻滯可增強鎮痛效果,術中可減少輔助鎮痛藥物的使用量,術后鎮痛效果較好。黃豪達等[27]在行腔鏡下食管癌手術的患者中發現,術后采用亞甲藍復合制劑行肋間神經阻滯鎮痛治療的患者較采用持續硬膜外鎮痛治療的患者在術后第3、5、7天的VAS評分降低,且術后輔助鎮痛藥物用量也少于對照組,并發癥發生率低于對照組,術后6、12 h的平均動脈壓(MAP)和心率(HR)也低于對照組,差異均有統計學意義(P<0.05)。

彭程等[28]在股骨轉子間骨折行微創治療的患者中使用亞甲藍復合羅哌卡因進行局部麻醉,發現復合組術后1、2、3、7 d的VAS評分低于單用羅哌卡因組。張合成等[29]在自體肋軟骨外耳再造術中發現,亞甲藍復合羅哌卡因肋間神經阻滯可以提供持續且滿意的術后鎮痛效果,術后2 d口服止痛藥的次數明顯減少,且不會增高術后不良反應的發生率。SHENG Z Y[23]研究發現,將普魯卡因和亞甲藍的混合物注射到骨盆骨折部位的術后3 d內,亞甲藍組對乙酰氨基酚的平均使用量顯著減少。KALLEWAARD J W等[30]發現,在接受椎間盤內注射亞甲藍治療椎間盤源性下腰痛的患者中,干預后6個月內疼痛緩解至少30%。PENG B G等[31]研究了椎間盤內注射亞甲藍治療慢性椎間盤源性下腰痛的效果中發現,注射亞甲藍組疼痛評分平均減少了52.5分, Oswestry功能障礙評分平均減少了35.58分,差異有統計學意義(P<0.001)。

林曉松等[32]研究顯示,局部注射亞甲藍與持續硬膜外鎮痛在重度痔手術中鎮痛效果相當,且在術后72 h、1周及首次排便時,VAS均較持續硬膜外鎮痛更低。SIM H L等[33]在痔瘡手術中發現,皮內注射亞甲藍組較單用局部麻醉藥組的術后1～3 d對乙酰氨基酚用量明顯減少。楊三選等[34]研究發現,在痔瘡手術后,亞甲藍復合羅哌卡因組鎮痛效果顯著優于羅哌卡因組,且鎮痛藥物的使用率、術后72 h的VAS評分顯著降低。荀文興等[35]在亞甲藍用于外周神經干注射治療原發性三叉神經痛的研究中發現,首次注射后有效率為97%, 對于復發后再次注射仍可部分緩解。

3 亞甲藍在外周神經阻滯的安全性

3.1 神經毒性

研究[36-37]表明,亞甲藍直接用于神經或硬膜外腔時會對神經產生不利影響; 在體外,亞甲藍會將幼鼠小腦的器官切片培養物進行性破壞,而對貓采取硬膜外注射亞甲藍則會導致軸突腫脹和軟腦膜炎癥。VUTSKITS L等[38]在采用含亞甲藍的培養基培養大鼠海馬組織細胞中發現,神經元在2 h內即可出現明顯損傷,24 h后碘化丙啶熒光表達出現峰值并呈劑量依賴性增加,表明亞甲藍具有神經毒性,可誘導細胞凋亡,且具有劑量依賴性。GILLMAN P K[39]研究顯示,即使通過靜脈途徑給予低劑量亞甲藍(0.75 mg/kg), 也可能達到峰值血漿濃度,并在接受促進5-羥色胺藥物釋放治療的患者中引起中樞神經系統毒性。

低濃度的亞甲藍不會造成神經損害[40-41]。ZHAO P等[11]發現,在椎旁注射0.2%亞甲藍2 mL未出現任何不良反應與并發癥。FARROKHI M R等[42]在接受亞甲藍注射治療的患者中未發現神經毒性、不良反應和其他術后并發癥。劉春雨等[43]將0.2、1.0、2.0 mL亞甲藍溶液分別在大鼠 L3、L4、L5節段行硬膜外腔注射,觀察發現不同時間段大鼠脊髓及脊神經節均無明顯破壞。LU Q等[44]通過甲酚紫染色和Neun染色證實亞甲藍具有保護海馬錐體神經元免受短暫性腦缺血損傷的能力。目前研究多為動物實驗和離體神經實驗,臨床應用上是否對人體外周神經纖維產生毒性尚缺乏有力證據。

3.2 其他不良反應

秦蕾等[45]發現,在針對老年人的肛瘺切除術中,局部注射亞甲藍會發生惡心、嘔吐、頭暈、心慌等不良反應。PATEL H P等[46]Meta分析顯示,靜脈注射亞甲藍后會出現意識混亂、躁動、定向障礙、心動過速、高血壓、輸注痛、惡心、局部水腫、血栓性靜脈炎等并發癥。GüLER S A等[47]研究發現,亞甲藍局部注射可增高實驗性大鼠皮膚壞死率。亞甲藍是一種強效的單胺氧化酶抑制劑,與選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)聯合使用時,可增強5-羥色胺綜合征,表現為眼球震顫、譫妄等[48]。

4 前景與展望

亞甲藍作為局部麻醉藥佐劑已應用于外周神經阻滯中,其可顯著延長阻滯時間并增強鎮痛效果,完善圍術期鎮痛,縮短住院時間,有助于患者快速康復。亞甲藍的使用可以避免置入周圍神經阻滯導管帶來的一系列并發癥,例如導管脫落、移位、感染等,但其安全性還有待進一步探究。目前尚缺乏亞甲藍作為局部麻醉藥佐劑用于外周神經阻滯的臨床醫學證據,也較少涉及術后鎮痛藥物的使用情況、術后疼痛評分、住院時間等相關研究。因此,仍需要進行大量臨床研究來探討亞甲藍在外周神經阻滯中應用的安全性與有效性。