卒中后抑郁與血清胱抑素C水平相關性的研究

陸林清，鄒達良，李華文，周映彤，廖洪通，司徒富江

（中山陳星海中西醫(yī)結合醫(yī)院腦病科，廣東 中山 528400）

腦血管疾病在我國較為常見。腦卒中作為一種急性腦血管疾病，是指因腦血管突然破裂或堵塞導致血氧無法正常供應腦組織，進而引發(fā)的腦損傷。目前，臨床主要將腦卒中劃分為缺血性腦卒中和出血性腦卒中兩大類。腦卒中具有起病突然、病情變化迅速等特點，治療難度大，預后風險高，患者常出現(xiàn)一些并發(fā)癥。卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是臨床上常見的腦卒中并發(fā)癥之一，其臨床表現(xiàn)主要為患者性格和情緒方面的異常變化，同時常合并睡眠障礙，對周圍事物興趣喪失，自身社會價值感降低，病情嚴重者還會出現(xiàn)自殘行為，并有一定的自殺傾向。PSD 具有持久存在的特性，會加重腦卒中患者身心受損的程度，延緩其康復周期，對其生活質量和神經(jīng)康復造成不利影響。在PSD 的診斷方面，由于腦卒中患者本身就存在一定程度的神經(jīng)功能缺損，因此會給臨床診斷帶來一定的困難。臨床醫(yī)生若對腦卒中患者的心理狀態(tài)關注不足，就容易導致PSD 的診斷出現(xiàn)偏差。因此，臨床上需要為腦卒中患者尋找 PSD 的生物學標志物，以提高PSD 的診斷和治療水平，改善患者的預后。胱抑素C（CystatinC，CysC）在臨床上又被稱為半胱氨酸蛋白酶抑制劑C，有研究指出CysC 在心腦血管疾病的發(fā)生發(fā)展中具有較高的應用價值，血清CysC 水平越高，則患者發(fā)生心肌梗死和腦卒中的風險就越高[1-2]。文獻報道，血清CysC 參與了PSD 的病理發(fā)展過程，可以作為預測PSD 發(fā)生風險的生物學標志物[3]。基于此，本次研究選擇我院2020 年3 月至2022 年3 月收治的298 例腦卒中患者為研究對象，按照是否出現(xiàn)PSD 分為研究組和對照組，收集兩組的一般資料并行多因素logistic 回歸分析，以期探討PSD 與血清CysC 水平的相關性，現(xiàn)將研究過程及結果報道如下。

1 資料和方法

1.1 基線資料

選擇我院2020 年3 月至2022 年3 月收治的298例腦卒中患者作為研究對象，按照是否存在PSD 將其分為研究組（存在PSD，n=132）和對照組（不存在PSD，n=166）。研究組：男69 例，女63 例；年齡40 ～78 歲，平均年齡（59.50±5.14）歲；體質指數(shù)21 ～24 kg/m2，平均體質指數(shù)（23.11±0.11）kg/m2；腦卒中病程6 ～9 個月，平均病程（7.50±0.24）個月。對照組：男89 例，女77 例；年齡40 ～78 歲，平均年齡（59.51±5.12）歲；體質指數(shù)21 ～24 kg/m2，平均體質指數(shù)（23.13±0.12）kg/m2；腦卒中病程6 ～9個月；平均病程（7.51±0.22）個月。兩組患者的一般資料相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），組間可進行對比。

1.2 納入和排除標準

納入標準：（1）符合第四屆全國腦血管疾病會議制定的腦卒中的診斷標準，經(jīng)頭顱MRI 或CT 檢查證實存在腦卒中病灶。（2）年齡≥18 歲。（3）腦卒中病程≤1 年。（4）可配合完成卒中后抑郁狀態(tài)（poststroke depression state，PSDS）量表評分、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）評分及社會支持評定量表（Social Support Rating Scale，SSRS）評分。（5）無精神病史。（6）近2 周內服用過抗精神障礙類藥物。（7）患者本人及其家屬均對研究知情，自愿加入，并簽署知情同意書。排除標準：（1）合并精神疾病、精神障礙、帕金森病，或存在嚴重的認知功能障礙、完全性失語等情況。（2）無法配合完成相關量表評定。（3）合并惡性腫瘤。（4）合并嚴重自身免疫性疾病。（5）存在急性期感染。（6）存在心、肺、肝、腎功能障礙。（7）不愿配合研究。（8）中途退出研究。

1.3 方法

（1）個人信息收集評定：入院后收集兩組患者的個人基本信息，包括姓名、性別、年齡、文化程度和醫(yī)保方式、既往史及家族史等，根據(jù)此基本信息評估患者患抑郁癥的危險程度。評定工作由患者的主管醫(yī)生、臨床心理科醫(yī)生、患者家屬以及三名接受過相關專業(yè)培訓的實驗者共同參與完成。（2）影像學分析：分析兩組患者的頭顱MRI（德國西門子公司）或CT影像資料，記錄兩組患者的腦卒中性質（缺血性腦卒中或出血性腦卒中）以及卒中部位。（3）神經(jīng)功能缺損評分：采用NIHSS 評價兩組患者的神經(jīng)功能缺損的程度。評分區(qū)間為0 ～42 分，其中0 ～1 分表示正常，2 ～4 分表示輕微神經(jīng)功能缺損，5 ～15 分表示中度神經(jīng)功能缺損，16 ～20 分表示中重度神經(jīng)功能缺損，21 ～42 分表示重度神經(jīng)功能缺損。（4）抑郁評分：依據(jù)新出版的美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第5版（DSM-V）標準，采用PSDS 量表評價兩組患者的抑郁狀況。（5）社會支持評定：采用SSRS 量表對患者及其家屬進行調查，評估患者的社會支持度。本量表由10 個項目組成，先分別計算客觀支持分（第2、6、7 條的總分）、主觀支持分（第1、3、4、5 條的總分）和社會支持利用度得分（第8、9、10 條的總分），最后計算總評分，即所有項目得分之和。社會支持度與分數(shù)呈正相關，總分小于20 分表示社會支持度較少，20 ～30 分表示具有一般的社會支持度，31 ～40 分表示具有滿意的社會支持度。（6）血清CysC 水平：兩組患者均于入院后采集清晨靜脈血，經(jīng)離心處理后采用ADVIA 全自動生化分析儀器（購自德國西門子公司）測定血清CysC 水平。

1.4 觀察指標

對比兩組患者的基本資料（包括年齡、體質指數(shù)、性別、卒中性質、卒中部位、NIHSS 評分、SSRS 評分）及血清CysC 水平。運用多因素logistic 回歸分析法分析PSD 與血清CysC 水平的相關性。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 21.0 軟件分析各項數(shù)據(jù)，計量資料符合正態(tài)分布，以±s表示，經(jīng)t檢驗，計數(shù)資料以%表示，經(jīng)χ2 檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者基本資料及血清CysC 水平的對比

兩組的年齡、體質指數(shù)、性別、卒中部位相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。研究組的NIHSS 評分、SSRS 評分和血清CysC 水平均高于對照組，其中缺血性腦卒中患者的占比也高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。詳見表1。

表1 兩組患者基本資料及血清CysC 水平的對比

2.2 多因素logistic 回歸分析結果

進行多因素logistic 回歸分析的結果表明，NIHSS 評分和血清CysC 水平高是引起PSD 的危險因素（P＜0.05）。詳見表2。

表2 多因素logistic 回歸分析結果

3 討論

PSD 是腦卒中后發(fā)病率最高的精神類并發(fā)癥，不僅不利于腦卒中患者神經(jīng)功能的恢復，降低患者的生活質量，還會增加腦卒中的復發(fā)率及患者的死亡率，給患者及其家庭帶來沉重的負擔。故盡早識別和評估腦卒中后患者是否存在抑郁，并結合其實際情況選擇合適的治療措施至關重要。PSD 的臨床表現(xiàn)與內源性抑郁存在一定的相似性，但前者的發(fā)病機制更為復雜，且不同于后者，PSD 具有發(fā)病隱蔽的特點，不容易被察覺，且單獨測定癥狀不能有效檢出，這也是為何PSD 在臨床上有著較高誤診率和漏診率的原因。一直以來，臨床上關于腦卒中后為何會引起抑郁的說法較多，涉及腦卒中的類型、病灶的具體位置、病程、病情的嚴重程度、性別等方面，同時還可能與一些經(jīng)濟因素、受教育程度及個人行為習慣等有關[4-7]。但現(xiàn)階段關于腦卒中引起抑郁的說法學術界并不統(tǒng)一。近年來，在探討PSD 的發(fā)病機制方面，臨床愈發(fā)傾向于該病是一種由生物、社會等多因素所引起的疾病，尤其是多因素主導的生物學參與說。5 羥色胺（5-HT）是一種抑制性神經(jīng)遞質。徐倩倩等[8]研究指出，5-HT 減少可引起大腦神經(jīng)元傳導功能受損并引發(fā)PSD。在生物學因素、神經(jīng)解剖學及神經(jīng)遞質水平的影響下，腦卒中患者的腦組織可出現(xiàn)結構性損傷，削弱大腦的情緒調節(jié)環(huán)路，并對5-HT 通路的調節(jié)帶來不利影響，進而可引起PSD。需要指出的是，慢性炎癥的參與會影響相關機制。在細胞因子假說中，抗炎因子的產生往往與PSD 的發(fā)生存在一定的關聯(lián)。祝善堯等[9]研究發(fā)現(xiàn)，老年急性缺血性腦卒中患者抑郁及睡眠障礙的發(fā)生主要與炎性反應和神經(jīng)遞質功能的失調存在密切關系。該研究對白細胞介素-2（IL-2）的水平展開分析，得出PSD 患者的IL-2 水平明顯高于非PSD 患者，且5-HT 呈下降趨勢。大腦中重要的神經(jīng)遞質5-HT 存在于大腦皮層和神經(jīng)組織內，會使人獲得愉悅感。對于健康的患者或腦卒中病情比較輕微的患者而言，其5-HT 神經(jīng)通路未被阻斷，處于通暢狀態(tài)；若大腦缺血、缺氧較為嚴重，就會阻斷5-HT 通路，導致其分泌水平降低，進而引起神經(jīng)活動興奮度下降，發(fā)生抑郁[10]。

本次研究中，分析兩組患者的臨床資料，得出兩組的年齡、體質指數(shù)、性別、卒中部位相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；研究組的NIHSS 評分、SSRS 評分和血清CysC 水平均高于對照組，其中缺血性腦卒中患者的占比也高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。這說明，PSD 的發(fā)生可能與卒中性質及NIHSS 評分、SSRS 評分、血清CysC 水平升高存在一定的關系。分析卒中性質，本次研究認為可能與缺血性腦卒中的梗死面積高于出血性腦卒中有關。NIHSS 評分是評價腦卒中患者神經(jīng)功能受損程度的重要指標。唐艷等[11]對缺血性腦卒中后抑郁患者進行分析，認為NIHSS 評分越高的患者發(fā)生PSD 的概率越高。NIHSS 評分可反映腦卒中患者神經(jīng)功能受損的嚴重程度，NIHSS 評分越高者神經(jīng)功能受損越嚴重，5-HT 通路受到的阻斷越大，PSD 的發(fā)生風險也越高。腦卒中患者的神經(jīng)功能受損與PSD 可相互影響，神經(jīng)功能受損引發(fā)PSD，而PSD 的出現(xiàn)又會持續(xù)影響神經(jīng)功能，并對神經(jīng)功能的恢復帶來不利影響[12-13]。本研究中，研究組的SSRS 評分顯著高于對照組。說明社會支持度對腦卒中患者的心理狀態(tài)會產生較大影響。分析原因主要在于：第一，腦卒中患者往往存在肢體偏癱、語言功能障礙或吞咽障礙，需要依賴他人，依賴程度越高，其心理負擔越重；第二，疾病康復周期較長，且具有一定的復發(fā)率，會打擊患者的治療信心，在發(fā)病前后生活狀態(tài)鮮明的反差中，會使患者的精神高度緊張。本研究中，研究組的血清CysC 水平明顯高于對照組。上文提到，炎癥反應有可能參與PSD 的發(fā)生。正常機體循環(huán)中的CysC 僅經(jīng)腎小球濾過且可被清除，常被作為一種可反映腎小球濾過率變化的內源性標志物。CysC 在腎近曲小管中被吸收，且重吸收后可被完全代謝分解，它是評估腎功能的標志性指標之一。CysC 在正常人血液中的濃度較低，具有維持血管壁組織蛋白平衡的作用，它可以通過調節(jié)蛋白酶的活性來影響中性粒細胞的活動，進而參與到炎癥反應的調節(jié)中。腦組織缺血與炎癥反應有對應的關系，當機體組織受損時，可刺激炎癥因子大量釋放，導致炎癥細胞因子產生增加，這些炎癥細胞因子會反過來造成部分腦區(qū)5-HT 消耗增加，導致抑郁發(fā)作[13-14]。

本研究通過多因素logistic 回歸分析表明，NIHSS 評分和血清CysC 水平高是引起PSD 的危險因素（P＜0.05）。NIHSS 評分越高，說明腦卒中患者神經(jīng)功能受損越嚴重，PSD 的發(fā)生率也越高，NIHSS評分與PSD 的發(fā)生率呈正相關，故了解腦卒中患者的NIHSS 評分有利于臨床盡早開展抑郁的防治。血清CysC 水平與PSD 的關系是基于抑郁癥的血管假說，該學說認為缺血引起的腦血管損傷會對情緒和情感調節(jié)系統(tǒng)產生不利影響，誘發(fā)晚發(fā)性抑郁癥。CysC 可直接參與動脈粥樣硬化的早期階段，與其他指標（如同型半胱氨酸、超敏C 反應蛋白等急性炎性因子）聯(lián)合，可對血管壁造成明顯破壞，同時可結合α 蛋白，于肺動脈壁周圍產生淀粉沉淀物，對腦卒中患者的認知功能產生不利影響并誘導認知功能障礙的持續(xù)發(fā)展[15]。另外，CysC 具有毒性作用，長時間滯留體內會導致遭到破壞的腦細胞恢復速度減慢并出現(xiàn)死亡，最終導致PSD 的發(fā)生。楊蓉蓉[16]對PSD 患者的CysC水平進行檢測，得出PSD 組患者的CysC 水平明顯高于非PSD 組患者，并指出該指標可作為評估腦卒中患者是否會發(fā)生PSD 的指標。邢立棉等[17]則認為，較高的NIHSS 評分與高水平的CysC，可導致PSD 的發(fā)生風險顯著增加，這與本次研究的結論一致。

現(xiàn)階段，腦卒中已經(jīng)成為危害我國居民健康的主要疾病之一，該病引起的PSD 不容小覷。本次研究收集了PSD 和非PSD 患者的臨床資料，采用神經(jīng)影像學技術判斷患者的腦卒中性質，確定腦卒中病程，并進行PSDS 評分、SSRS 評分和NHISS 評分，同時測定患者的血清CysC 水平，來對其進行綜合分析。結果顯示，NIHSS 評分與PSD 的發(fā)生率呈正相關；血清CysC 水平越高，一方面可以說明腦卒中患者的認知功能障礙越嚴重，能反映其神經(jīng)功能缺損情況；另一方面可以說明炎癥反應持續(xù)損害腦神經(jīng)組織，導致PSD 的發(fā)生，對患者的健康造成不利影響。綜上，血清CysC 水平升高會增加PSD 的發(fā)病率，是引起PSD的危險因素。臨床需結合腦卒中患者的NIHSS 評分和血清CysC 水平，盡早開展PSD 的預測和防治。