老年2型糖尿病患者TIR值與胰島β細胞功能的相關性研究

黨 靜，石 紅，劉玉虎，何繼瑞★

（1.蘭州大學第二醫院老年病科，甘肅 蘭州 730030 ；2.蘭州市第二人民醫院神經內科，甘肅 蘭州 730030）

2 型糖尿病（T2DM）是糖尿病最常見的類型。近年來隨著我國人口老齡化進程的加劇，T2DM 的發病率逐年升高。目前，臨床對2 型糖尿病患者的血糖監測十分重視，隨著葡萄糖監測技術的不斷發展，血糖波動越來越受到國內外研究者的關注。血糖波動與T2DM 及其慢性并發癥的發生發展密不可分[1-2]，血糖波動對患者的影響有可能高于持續性高血糖的影響[3]。對于老年T2DM 患者來說，胰島β 細胞功能障礙是導致其血糖波動主要因素之一。本研究通過檢測指尖血血糖計算葡萄糖目標范圍內時間（TIR）值來反映血糖的波動情況，并初步探討其與胰島β 細胞功能的相關性。

1 資料與方法

1.1 基線資料

病例來源：蘭州大學第二醫院老年病科；病例類型：需要住院治療的老年T2DM 患者；納入時間：2018 年1 月至2020 年1 月；納入例數：68 例。其中男性38 例（占55.88%），女性30 例（占44.12%）；年齡65 ～81 歲，平均年齡（70.32±8.92）歲；病程1 ～16 年，平均病程（7.56±5.43）年。納入標準：（1）符合1999 年WHO 制定的T2DM 的診斷標準；（2）入院時糖化血紅蛋白（HbA1c）在7% ～8% 之間；（3）近3 個月內降糖方案未進行調整，且飲食及運動等生活方式也無變化；（4）同意參加本研究。排除標準：（1）有急、慢性胰腺疾病病史，且接受過胰腺手術；經檢查，患者的谷丙轉氨酶（ALT）/ 谷草轉氨酶（AST）水平至少超過正常值的2.5 倍，血肌酐（Scr）水平至少超過正常值的1.2 倍；（2）合并糖尿病酮癥；（3）近期使用過免疫抑制劑或糖皮質激素治療；（4）有心絞痛、心肌梗死病史，且病程超過半年；（5）合并嚴重的心血管疾病、貧血、神經系統疾病、呼吸系統疾病、消化系統疾病等。

1.2 方法

所有患者均堅持5 d 的常規降糖治療，并保持正常的飲食結構、運動方式等（患者需要保證每天的飲食與作息時間統一，且運動量保持一致）。在此期間，每天按時進行指尖血血糖檢測，檢測時間為每日的三餐前、三餐結束后2 h 及睡前（每天共檢測7 個時間點）。血糖目標值為：空腹或餐前血糖＜7.5 mmol/L，餐后2 h 血糖＜11.1 mmol/L[4]。計算TIR 值，TIR 值被定義為在每日7 點血糖檢測中實現上述血糖目標的百分比，以TIR 值≥70% 和＜70% 分組[5]。胰島β細胞功能指標檢測：所有患者在采血前1 d，均需要在晚上10 點以后禁食禁水，保持空腹狀態，并在次日清晨進行饅頭餐試驗及胰島素+C 肽釋放試驗。采集靜脈血的時間分別為饅頭餐試驗前及進食后30 min、60 min、120 min、180 min。將采集的血液標本送至統一地點接受檢驗，即蘭州大學第二醫院檢驗科及核醫學科，計算相關指標，包括：（1）穩態模型下胰島素抵抗指數（homeostasis model assessment insulin resistance，HOMA-IR）；（2）穩態模型下胰島素分泌指數（homeostasis model assessment-β，HOMA-β）；（3）C 肽曲線下面積（area under curve of C-peptide，AUCc肽）。以上指標的計算方法分別為：（1）HOMA-IR=1.5+空腹血糖× 空腹C 肽/2800；（2）HOMA-β=0.27× 空腹C 肽/（空腹血糖-3.5）；（3）C 肽曲線下面積（AUCc肽）=15× 空腹C 肽值+30×（30 min 值+180 min 值）+45×60 min 值+60×120 min值。胰島素（INS）單位為mU/L，C 肽單位為ng/mL，血糖單位為mmol/L。

1.3 統計學方法

采用SPSS22.0 軟件進行數據分析，兩組間比較采用Wilcoxon 秩和檢驗，關聯性分析采用Spearman等級相關分析。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 TIR 值達標組與TIR 值未達標組胰島β 細胞功能指標的對比

根據2019 年《TIR 值國際共識》，老年T2DM 患者TIR 值的目標值為≥70%。根據上述目標值將患者分為TIR 值達標組和未達標組，TIR 值達標組的HOMA-IR、HOMA-β、AUCc肽分別為3.28（2.80，3.73）、80.40（64.75，95.0）、223 247.58（152 374.1，283 503.72），TIR 值未達標組的HOMA-IR、HOMA-β、AUCc肽分別為2.19（1.88，2.53）、34.70（24.48，43.65）、99 979.24（54 200.83，134 226.85）。兩組間的HOMA-IR 相比，差異無統計學意義（P＞0.05），HOMA-β 相比差異有統計學意義（P＜0.05），AUCc肽差異有統計學意義（P＜0.01）。TIR值未達標組患者的胰島β 細胞分泌功能較差，AUCc肽小。詳見表1。

表1 TIR 值達標組與TIR 值未達標組胰島β 細胞功能指標的對比[M（Q25,Q75）]

2.2 胰島β 細胞功能與TIR 值的相關性

2.2.1 HOMA-IR 與TIR 值 的 相 關 性 經Spearman相關性分析可知，HOMA-IR 與TIR 值呈正相關性（rs＞0，P＜0.05）。胰島素抵抗越嚴重，血糖波動越小。詳見圖1。

圖1 HOMA-IR 與TIR 值的相關性散點圖（相關系數為0.83 ）

2.2.2 HOMA-β 與TIR 值 的 相 關 性 經Spearman相關性分析可知，HOMA-β 與TIR 值呈正相關性（rs＞0，P＜0.05）。胰島β 細胞分泌功能越差，血糖波動越大。詳見圖2。

圖2 HOMA-β 與TIR 值的相關散點圖（相關系數為0.915 ）

2.2.3 AUCc肽與TIR 值的相關性 經Spearman 相關性分析可知，AUCc肽與TIR 值呈顯著正相關性（rs＞0，P＜0.01）。C 肽分泌水平越低，血糖波動越大。詳見圖3。

圖3 AUCc 肽 與TIR 值的相關散點圖（相關系數為0.801）

3 討論

T2DM 是臨床上常見的內分泌系統疾病。目前，臨床上尚未完全闡明T2DM 的確切病因，考慮可能與遺傳因素、環境因素等關系密切[6]。在上述兩種因素的共同作用下，導致胰島β 細胞功能缺陷，從而造成胰島素分泌不足，引起血糖升高。人體若長期處于高血糖狀態，可引起血管、神經病變，對患者的心、腎、眼等器官造成損傷。為有效控制老年T2DM 患者的血糖，減少并發癥的發生，定期監測血糖尤為重要[7]。胰島β 細胞功能受損與血糖的變化存在密切關聯，因此了解老年T2DM 患者TIR 值與胰島β 細胞功能的相關性非常重要。目前，臨床上常用的血糖監測指標為HbA1c，該指標被廣泛認可與應用。但隨著臨床上對糖尿病患者精細化管理的不斷深入，研究者們發現HbA1c 也存在一定的局限性[8]，主要包括：（1）T2DM 患者的血糖水平變化較快，而HbA1c 無法迅速地反映血糖的變化；（2）無法反映患者日內、日間等時間段的血糖波動；（3）該指標的變化受多種因素的影響，如地區、種族、生活習慣等。因此，僅關注HbA1c 可能會遺漏一些潛在的風險和臨床效益[9-11]。近年內，隨著葡萄糖監測技術的不斷進步，TIR 作為監測血糖變化的新指標，逐漸在臨床上得到應用。臨床上通常所說的TIR 為狹義的TIR，是指24 h 內葡萄糖在目標范圍內的時間（通常用min 表示）或其所占的百分比。本研究中的TIR 定義為葡萄糖在目標范圍內所占的百分比。通過臨床觀察可知，胰島功能衰退越嚴重的患者其血糖波動越大。目前，已有眾多研究者使用TIR 作為評估血糖控制水平的指標，該指標能反映日間血糖的波動情況。本研究中，患者的HbA1c水平均在7% ～8% 之間，TIR 值卻有差異。一般認為，自身胰島功能好的患者血糖波動較小，而胰島功能差的患者血糖波動較大。TIR 值能反映患者日內和日間的血糖波動情況，且可以通過監測血糖譜獲取數據，無需增加額外費用。但現階段關于TIR 值與胰島β 細胞功能相關性的研究甚少，尤其在老年T2DM 患者中。故本研究通過數據統計的方式對二者的相關性進行分析。

目前，臨床上用于評價胰島β 細胞功能的指標較多，其中HOMA-IR、HOMA-β、AUCc肽是應用頻次最多的指標。這三種指標具有計算簡便、準確性高等優勢，故而臨床應用價值極高。HOMA-IR、HOMA-β 由于僅涉及空腹狀態下的血糖及C 肽值，故計數起來較為簡單[12-13]。其中C 肽是用于反映胰島細胞功能的指標，正常值為0.8 ～4.2 ng/mL，主要用于鑒別糖尿病的分型。空腹狀態下的血糖則是指禁食8 ～12 h 后的血糖，正常值為3.9 ～6.1 mmol/L，主要用于診斷機體有無糖代謝紊亂[14-15]。本研究以TIR值≥70% 作為血糖控制達標的切點，研究結果表明，血糖控制未達標的患者胰島β 細胞分泌功能相對較弱。相關性分析結果也顯示，TIR 值與HOMA-IR、HOMA-β、AUCc肽均呈不同程度的正相關。由此可知，當人體的胰島β 細胞分泌功能越弱時，其自身的血糖就會發生明顯的波動。且糖尿病患者在發病后，胰島β 細胞功能會出現不同程度的損傷，從而使機體對血糖的控制能力減弱。本研究顯示，老年T2DM 患者普遍存在胰島素抵抗的情況，且部分患者胰島素分泌不足，從而可削弱機體對血糖的調控，從而引起血糖波動。

綜上所述，老年T2DM 患者的TIR 值與胰島β細胞功能呈正相關。因此臨床上在對老年T2DM 患者進行治療時，應密切監測血糖的波動，并注重改善患者的胰島功能，以進一步控制血糖，達到延緩糖尿病慢性并發癥發生發展的目的。