間歇性禁食法治療非酒精性脂肪肝病的研究進展

鄧司竹 鄧歡 李蘇雯 周容 陳秋

[摘要]?非酒精性脂肪肝病的發病率正逐年升高，與多種代謝性疾病密切相關。目前主要的治療方式是通過飲食方法和運動控制。間歇性禁食法是目前較為流行的飲食方法，可通過短時間的禁食來改變身體成分。間歇性禁食法可增加禁食時間，使得體內沒有足夠的葡萄糖作為能量來源，因此機體利用三酰甘油，將其分解為脂肪酸和甘油，從而提供能量，還可通過提高機體抗氧化能力、減少氧化應激、觸發具有進化保守性和適應性的細胞反應等方式改善非酒精性脂肪肝病。本研究對間歇性禁食法與非酒精性脂肪肝病的研究進展進行綜述，為臨床對此疾病的治療手段提供一定的參考。

[關鍵詞]?非酒精性脂肪肝病；間歇性禁食；飲食療法

[中圖分類號]?R575??????[文獻標識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.08.028

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic?fatty?liver?disease，NAFLD）是一種與胰島素抵抗和遺傳易感密切相關的代謝應激性肝損傷[1]，目前也被逐漸認為是代謝綜合征的肝臟疾病組成部分，與2型糖尿病、高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病等疾病關系十分密切。間歇性禁食法是目前較為流行的飲食控制方式，已被證實可以改善肥胖患者體質量、脂代謝水平，改善糖尿病患者胰島素抵抗[2-3]。

1??NAFLD的流行病學

NAFLD已經成為目前最常見的肝病原因之一，全球成人發病率已達25.24%，中東及南美地區的發病率最高，非洲地區最低[4]。亞洲地區的調查數據顯示，該病的發病率已從1999—2005年的25.28%升高到2012—2017年的33.9%[5]。隨著代謝性疾病的流行，NAFLD已成為我國體檢發現肝功能指標異常和慢性肝病的首要原因[6]。由于肝臟細胞內胰島素抵抗及肝臟內游離脂肪酸的增加，肝臟內脂質代謝受損，引起肝臟脂肪變性，疾病譜從單純性脂肪肝到非酒精性脂肪性肝炎，進一步可發展為肝纖維化、肝硬化、肝細胞癌、肝功能衰竭[7]。健康教育、合理的飲食運動、減輕體質量等非藥物干預方式仍然是目前重要的治療手段。

2??NAFLD的發病機制

“二次打擊學說”認為，NAFLD的第一次“打擊”指胰島素抵抗引起的脂肪在細胞內過度聚集，第二次“打擊”是在首次打擊的基礎上，肝臟細胞由活性氧誘導發生的炎癥反應[8]。肝臟內積聚過多的游離脂肪酸，增強線粒體的氧化磷酸化，乙酰輔酶A進入三羧酸循環產生過多的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide?adenine?dinucleotide，NADH），再經呼吸鏈生成活性氧自由基（reactive?oxygen?species，ROS），超出機體清除能力的ROS與膜磷脂的不飽和脂肪酸反應形成脂質過氧化，脂質過氧化產物可導致線粒體DNA結構損害，堿基對損害或缺失，抑制呼吸鏈的電子傳遞，從而又導致肝細胞脂肪代謝障礙和ROS大量產生，使得線粒體腫脹、破裂，破壞肝細胞功能，甚至導致肝細胞壞死、凋亡[9]。動物實驗結果顯示脂肪肝大鼠體內脂質過氧化增加，產生大量過氧化產物，抗氧化酶消耗明顯，導致氧化應激增加，也進一步說明了氧化應激可作為NAFLD的機制之一[10]。隨著研究結果的不斷更新，NAFLD的發病機制遠不止“二次打擊學說”的解釋范圍，還包括遺傳易感性、表觀遺傳、肝細胞內代謝途徑和信號通路、肝臟內細胞作用、脂肪因子等方面[11]。

3??間歇性禁食法的作用

間歇性禁食法是指通過短時間的禁食來改變身體成分的一種飲食方法，目前主要包括隔日禁食法、周期性禁食法、限時進食法。短期饑餓研究表明，在禁食開始的24h內，血糖及胰島素濃度下降，交感神經系統活性增加，血液中生長激素濃度增加，全身脂肪分解和脂肪氧化增加[12]。在禁食開始的8～12h，血酮體升高，24h可達到2～5mmol/L。非禁食狀態下，體內的葡萄糖用于提供機體能量，而間歇性禁食法則通過增加禁食時間，使體內沒有足夠的葡萄糖作為能量來源，機體因此利用三酰甘油，將其分解為脂肪酸和甘油，從而提供能量。脂肪酸在肝臟內轉變成為酮體，酮體可調節許多已知影響健康和衰老的蛋白質和分子的表達和活性，從而對全身代謝產生影響，如肥胖、糖尿病、心血管疾病[13-14]。此外，酮體可進入血-腦脊液屏障，刺激腦源性神經營養因子基因的表達，對大腦健康、精神病和神經退行性疾病產生影響。維持間歇禁食療法的動物體內和大腦中的細胞顯示出更好的功能和對廣泛潛在破壞性損傷的強大抵抗力，包括代謝、氧化、離子、創傷和蛋白毒性應激[15]。近期研究發現，腸道菌群生孢梭菌的代謝產物3-吲哚丙酸（indolepropionic?acid，IPA）是神經元軸突再生所必需的，間歇性禁食能夠改變腸道菌群活性，促進IPA的產生，從而顯著增強軸突再生，加速感覺功能的恢復[16]。

4??間歇性禁食法對NAFLD的作用

目前對于NAFLD而言，并沒有獲得批準的藥物治療方案，臨床治療主要圍繞降低風險因素進行，通過改變生活方式如運動及飲食干預逐漸減重。在非酒精性脂肪性肝炎患者中，患者體質量減少≥5%可以減少肝臟脂肪變性，減少≥7%可以使非酒精性脂肪性肝病緩解，體質量減少≥10%可以穩定或逆轉纖維化[8]。長期的高脂高油飲食，可使線粒體β-氧化能力無法應對腸道吸收增加的游離脂肪酸，從而導致肝臟脂肪沉積。研究表明，低碳水化合物高蛋白飲食可以顯著減少脂肪生成、增強β-氧化，使肝臟新生脂肪減少，并改變肝臟中的基因表達，下調脂肪酸合成通路、上調葉酸介導的碳代謝和脂肪酸氧化通路[17]。對利用高脂高糖飲食誘導的NAFLD小鼠模型采用間歇性進食低碳水化合物/蛋白、高纖維飲食，這種飲食可以減輕體重并改善胰島素抵抗，減小脂肪細胞并提高白色脂肪組織中脂解基因和激素敏感性三酰甘油脂肪酶蛋白的表達，提高肝臟中的脂肪酸氧化，從而減少肝臟中的脂質積聚[18]。以植物及魚類食物為主、減少肉類及乳制品攝入的地中海飲食模式中包括的多不飽和脂肪酸和單不飽和脂肪酸可以防止脂肪積聚，其中長鏈n-3多不飽和脂肪酸通過調節肝臟脂肪酸氧化和合成的過氧化物酶體增殖物激活受體α（peroxisome?proliferator-activated?receptor?α，PPARα）和甾醇調節元件結合蛋白-1c（sterol?regulatory?element-binding?protein-1，SREBP-1c）基因的轉錄來阻止肝臟脂肪生成，也可以抑制肝細胞直接從血液中攝取脂肪酸，其飲食成分中的抗氧化物質可以減輕肝臟脂肪積聚引起的氧化應激[19]。運動激活腺苷酸活化蛋白激酶，對改善NAFLD發揮了重要作用，運動可以通過減少肝臟脂肪、增強脂肪酸的β-氧化能力、誘導肝保護性自噬、過度表達過氧化物酶體增殖物激活受體-γ（peroxisome?proliferator-activated?receptor?γ，PPAR-γ），以及減輕肝細胞凋亡和增加胰島素敏感性來改善NAFLD[20]。

在對健康人群進行隔日禁食干預后，可明顯降低軀干脂肪含量和低密度脂蛋白膽固醇水平[21]。間歇性禁食法與正常飲食相比較，能明顯降低患者體質量、脂肪質量、三酰甘油、總膽固醇水平，而隔日禁食組相比于限時飲食組能更進一步降低脂肪質量、總膽固醇水平，這可能是由于隔日禁食組相比于限時飲食組有更大的熱量限制[22]。研究證實，隔日禁食組相較于熱量限制具有良好的依從性[23]。齋月禁食也是一種特殊的間歇性禁食方法，研究顯示禁食對患者人體測量參數、空腹血糖、血漿胰島素、胰島素抵抗和炎癥因子等參數均有顯著影響[24]。另一項齋月禁食研究也顯示禁食組在人體測量參數、總膽固醇、肝酶濃度的變化以及肝脂肪變性的嚴重程度得到了改善[25]。

在動物試驗中，對大鼠進行隔日禁食、熱量限制以及正常飲食干預，發現隔日禁食能夠提高NAFLD大鼠（采用高脂飲食誘導小鼠模型）的超氧化物歧化酶（superoxide?dismutase，SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（Glutathione?peroxidase，GSH-PX）活力，減少小鼠體內丙二醛（malonic?dialdehyde，MDA）的含量，改善氧化應激反應，減輕肝臟脂肪含量，且研究還發現隔日禁食在以上方面優于單純熱量限制[10]。采用隔日禁食法的NAFLD大鼠肝臟病理切片顯示，肝組織細胞脂肪變的程度及血清谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、堿性磷酸酶水平明顯減輕[26]。接受12個月隔日禁食的小鼠體質量和空腹血糖水平降低，并且減輕了肝臟脂肪，改善了胰島素抵抗狀態。還可以減少肝臟中TLR-4和核NF-κB蛋白表達，并抑制腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-1β和血清淀粉樣蛋白A等蛋白的表達[27]。FGF21是一種激素樣成纖維細胞生長因子，禁食可以提高大鼠血清和肝成纖維細胞生長因子21（fibroblast?growth?factor21，FGF21）的表達，減少肝臟葡萄糖生成，還可通過自分泌和旁分泌來減少肝臟脂肪生成，促進胰島素敏感性[28-29]。

而在另外一項將116例患者隨機分成限時進食組及正常飲食組的研究結果顯示，干預12周后，兩組在體質量變化、脂肪量、肌肉量、空腹胰島素、空腹血糖等方面差異無統計學意義[30]。究其原因，可能是大部分患者在家遠程參與，使得試驗監控不嚴格所致。盡管有研究顯示間歇禁食并不會對NAFLD患者非脂肪質量產生影響[22]，但一項對于正常人開展的隔日禁食研究結果顯示，對參與者嚴格限制禁食日的熱量攝入，次日攝入平時熱量150%，3周后參與者的體質量下降，只有不到一半來自于脂肪，剩下大多來源于肌肉的流失，尤其是四肢的肌肉量[31]。短期間歇性禁食能改善大鼠的糖耐量，而禁食時間延長后，大鼠有糖耐量受損的表現，與隨意進食的動物相比，間歇性禁食使動物血糖和胰島素水平波動較大，在禁食期間降低，在喂養期間顯著升高[32]。另一項研究顯示，間歇性禁食對高膽固醇（敲除低密度脂蛋白受體）小鼠的糖代謝有不利影響，同時可導致小鼠血漿膽固醇水平升高，而隔日禁食法對野生型嚙齒動物和人類受試者的脂質和糖代謝有明顯的有益影響[33]。

5??小結與展望

臨床上對于NAFLD主要通過飲食和運動方式進行干預治療，常用的藥物包括胰島素增敏劑、保肝藥、抗氧化藥及降脂藥物等，不同干預方式的最終目標是減少肝臟脂肪沉積。既往認為熱量限制是最適合NAFLD的飲食建議，熱量限制發現可以改善人體代謝，延緩衰老狀態，但熱量限制的實踐依從性較差。目前的研究資料顯示，間歇禁食法可降低NAFLD患者的空腹血糖和胰島素濃度，減輕胰島素抵抗，降低體質量、脂肪質量、血脂水平等指標，且較傳統的熱量限制方法在血脂代謝方面有一定的優勢[26]。但間歇性禁食也并非全是益處，目前發現這種飲食可能會丟失四肢肌肉量，且禁食時間延長時可使糖耐量受損等，雖然對于其他風險性研究尚有限，但這種飲食方法所持續的時間、適應人群、注意事項等相關問題仍然需要進一步的研究支持。在臨床上，向NAFLD患者提供間歇性禁食法飲食指導時，醫生需要考慮與適當的運動類型、生活方式、心理教育等相結合，從而提高患者對于間歇性禁食法的適應性與依從性，進一步改善血脂水平，減輕肝臟脂肪沉積程度。

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（收稿日期：2022–09–16）

（修回日期：2022–09–28）