生命早期飲食與炎性腸病的關系

鄭瑞雪 黃曉玲

[摘要]?人體腸道內寄生著10萬億個細菌，它們能影響體質量和消化能力，抵御感染和自體免疫疾病的患病風險，人體的健康與腸道內的益生菌群結構息息相關。腸道微生物群已被證明受到多種因素的影響，包括宿主飲食、藥物、寵物、社會經濟地位、居住環境、心理壓力和譜系的偶然獲得。雖然飲食的暫時改變已被證明會導致腸道細菌組成的有限變化，但健康成年人的主要細菌組成仍然相對穩定，并受到長期飲食的影響。臨床研究發現，早期生活環境，尤其是飲食，與炎性腸病的發病機制有關。

[關鍵詞]?炎性腸病；腸道菌群；飲食；遺傳學

[中圖分類號]?R574.1??????[文獻標識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.08.030

人體腸道內大約存活著10萬億個細菌，有500～1000個不同的種類。每種類型的細菌都在維持腸道菌群動態平衡方面發揮著作用，這些數目龐大的細菌大致可以分為有益菌、有害菌和中性菌3個大類。腸道有害菌可增加共生體的毒力，誘導其黏附和浸潤，減弱腸黏膜屏障保護功能，促進炎癥反應。飲食是影響腸道菌群組成的關鍵因子之一，在腸道菌群的定植、成熟及腸微生態系統穩定的保持中都起到非常關鍵的作用。人類早期生活通常被定義為從母親懷孕開始到出生后2歲（近1000d）的時期。這一時期是腸道菌群定植和形成的關鍵，這將深刻影響宿主免疫系統的發育和成年期宿主的健康[1]。微生物群直接影響腸道內促炎和抗炎反應的平衡，人體需要依靠生命早期的飲食構建一個抗炎的腸道生態系統[2]。

1??高蛋白飲食模式與炎性腸病（inflammatory?bowel?disease，IBD）關系

一項針對自出生以來>40種不同飲食小鼠的研究發現，高酪蛋白和高纖維飲食對腸道菌群的多樣性和發生潰瘍性結腸炎的風險具有最顯著的影響[3]。一項隨機對照試驗顯示，喂食母體高蛋白飲食的斷奶小鼠（3周齡）的腸道菌群數量和α多樣性均顯著低于對照飲食組（P<0.05），在成年（8周齡）后代大鼠中，繼續高蛋白飲食小鼠的α多樣性仍然顯著降低（P<0.05）[4]，考慮高蛋白飲食會對腸道菌群平衡及菌群多樣性產生負性影響。傳統思想認為，孕婦應該攝入更多的營養，因此準媽媽們大多在懷孕和哺乳期間改變飲食模式，并攝入大量高脂肪或高蛋白食物。然而最新的證據表明，在懷孕期間，腸道細菌會轉移到子宮中[5]。研究證實，母體在孕期和哺乳期的高蛋白飲食以及后代小鼠成年前的高蛋白飲食均會對后代小鼠的腸道菌群多樣性產生負面影響，早年高蛋白飲食導致后代大鼠IBD的易感性更高[3]。

2??高脂飲食模式與IBD關系

研究表明，孕期和哺乳期母親攝入高脂肪食物可導致母親代謝水平、炎癥水平和腸道菌群的變化，并將其傳遞給后代，產生相應的影響[6]。妊娠和哺乳期的高脂肪飲食可以改變后代的腸道菌群組成，誘導低度腸道炎癥，并增加后代結腸炎的易感性。一項研究表明，母體妊娠期和哺乳期給予高脂肪飲食（high?fat?diet，HFD）的后代在葡聚糖硫酸鈉（dextran?sulfate?sodium?salt，DSS）誘導前體重增加較多，并且在尸檢時發現具有較高的肝臟和脂肪重量及脂肪量增加；當接受DSS治療時，HFD后代疾病活動指數增高。由于母體妊娠期和哺乳期HFD，強迫喂養新生小鼠或低產仔競爭，新生小鼠攝入過多的卡路里，導致斷奶期間腸道通透性被破壞，促炎細胞因子的表達和微生物群產生的硫化氫增加，這些腸道變化涉及相互的正反饋，這些反饋增加了成人對結腸炎的易感性[7]。HFD后代的組織病理學評分升高，白細胞介素（interleukin，IL）-1β，IL-6和IL-17高表達，核因子κB（nuclear?factor?of?kappa?B，NF-κB）信號傳導上調。母體妊娠和哺乳期HFD導致與單核細胞化學吸引蛋白-1表達升高相關的中性粒細胞浸潤增強。此外，母體妊娠和哺乳期HFD可抑制AMP活化蛋白（adenosine?5’-monophosphate-?activated?protein?kinas，AMPK）活性，降低后代腸道中的沉默信息調節因子1（sirtuin?1，SIRT1）和p53蛋白含量。妊娠期和哺乳期高脂肪飲食喂養的母體的后代結腸中p53蛋白減少，這可能有助于母體HFD后代的結腸炎誘導。母體妊娠和哺乳期HFD暴露加速了后代體重增加，但通過激活NF-κB信號傳導，刺激IL-1β，IL-6和IL-17表達及結腸組織中的嗜中性粒細胞誘導，增強了DSS誘導的體質量減輕和結腸炎癥狀。此外，母體妊娠期和哺乳期HFD暴露可抑制AMPK活性，下調SIRT1和p53，進一步加重了后代DSS誘導的結腸炎[8]。

3??高糖飲食模式與IBD關系

高糖與許多非傳染性疾病有關，是西方飲食的標志，但其在IBD中的作用仍然未知。Khan等[9]研究了嚙齒動物模型中高糖飲食對結腸炎的影響，結果表明短期攝入高葡萄糖或果糖不會引發健康腸道的炎癥反應，但會顯著改變腸道微生物群的組成，特別是黏液降解細菌阿克曼菌（akkermansia?muciniphila）和脆弱擬桿菌（bacteroides?fragilis）的豐度增加，并且細菌衍生的黏液溶解酶被富集，導致小鼠的結腸黏液層受到侵蝕，表明長期高糖飲食可能會促進腸道微生物群功能障礙和IBD發生。飲食的變化顯著改變了腸道微生物群的組成，隨后導致腸道微生物群代謝物發生變化，這可能對宿主免疫和炎癥反應產生多種影響。因此，含有不同量碳水化合物的飲食可能將腸道微生物群的組成塑造成易患IBD的微生物群。而過量攝入碳水化合物也可能導致肥胖，這與腸道炎癥標志物和腸道通透性增加有關，二者都是IBD的標志[10]。

4??高纖維飲食模式與IBD關系

纖維可提供直接的身體益處，包括增加糞便體積和松弛度。同時，膳食纖維含有多種人類酶無法消化的多糖，也成為了研究關注的焦點[11]。與人類產生約17種胃腸酶來消化大部分淀粉不同，腸道微生物群可產生數千種具有不同特異性的互補酶，能水解膳食多糖并將其發酵成宿主可吸收的短鏈脂肪酸[12]。目前，關于缺乏纖維的腸道微生物群如何滿足其能量需求，以及低纖維誘導的微生物群變化如何影響健康，知之甚少。有研究將無菌小鼠用一種完全測序的合成微生物群定植，在該模型中，膳食纖維與由共生細菌組成的合成微生物群代謝之間的動態相互作用會影響結腸黏液層的狀態以及對穿過該屏障的病原體的易感性，說明腸道微生物群和結腸黏液屏障之間的功能相互作用，是對抗腸道病原體的主要防御措施。研究同時表明，在慢性或間歇性膳食纖維缺乏期間，腸道微生物群利用宿主分泌的黏液糖蛋白作為營養來源，導致結腸黏液屏障的侵蝕，使黏膜病原體更多地進入上皮細胞，導致致死性結腸炎[13]。

5??可行性飲食調整方案

針對上述飲食與IBD的關系，或可通過調整飲食來改變腸道內菌群，從而降低IBD的發病率。①已知蛋氨酸限制飲食（methionine?restriction，MR）可有效緩解肥胖小鼠的炎癥并改善腸道微生物組。有研究給予10周齡的雄性小鼠喂食低脂飲食或高脂肪飲食4周，然后充分飲食（0.86%蛋氨酸，w/w）或蛋氨酸限制飲食（0.17%蛋氨酸，w/w）8周，分析微生物組在6個時間點的晝夜節律性，結果表明高脂肪飲食破壞了小鼠腸道微生物組的周期性波動，MR可部分恢復這些周期性波動，這導致時間特異性地增加產生短鏈脂肪酸的細菌的豐度，增加乙酸鹽和丁酸，并抑制炎癥相關的脫硫弧菌和葡萄球菌科在1d過程中的振蕩[14]。由此表明MR可以作為一種潛在的營養干預措施來增加腸道有益菌群的豐度，并降低腸道炎癥發生率。②膳食植物細胞壁碳水化合物在調節復雜腸道微生物群的組成和新陳代謝方面很重要，這可能會影響健康。果膠是植物細胞壁的主要成分。越來越多的研究證實了果膠物質在腸道免疫系統中的調節活性[15]。果膠對許多腸道癥狀具有保護作用。這些發現揭示了果膠分子在調節炎癥導向細胞因子、保護性趨化因子、細胞間黏附分子和共生菌群中的關鍵作用[16]。然而，果膠的生理功能強烈依賴于結構。果膠物質本質上是由被各種中性糖側鏈取代的高半乳糖醛酸和鼠李糖半乳糖醛酸骨架組成的雜多糖。果膠物質結構的細微變化可能會顯著影響腸道微生物群的營養功能和免疫系統的宿主穩態。果膠物質發揮保護作用的潛在機制主要是逆轉腸道菌群紊亂、調節免疫細胞、增強屏障功能和抑制病原體粘附。果膠物質對腸道健康的操縱是復雜的，果膠的結構特異性與選擇性調節之間的聯系需要進一步探索。未來或可作為幼年時機體添加糖類供源以影響腸道微生物菌群。③游離脂肪酸，包括短鏈和中鏈脂肪酸，已被證明對多種微生物具有顯著的抗菌活性，并廣泛用于食品、農業和醫藥工業[17]。短鏈脂肪酸（short-chain?fattyacid，SCFA）對黏膜免疫系統的生物學意義的多種機制包括調節樹突細胞、上皮細胞和T細胞中不同的細胞途徑，以及對淋巴細胞免疫代謝和表觀遺傳調控的影響。SCFA可有效抑制組蛋白去乙酰化酶的活性，從而減輕自身免疫疾病和腸道炎癥[18]。短鏈脂肪酸，特別是丁酸鹽和丙酸鹽，可通過修飾轉錄因子和激活特定的G蛋白偶聯受體來治療各種代謝疾病，如糖尿病、肥胖和IBD[19]。研究顯示，SCFA與G蛋白偶聯游離脂肪酸受體-2（free?fatty?acid?receptor-2，FFAR-2）的結合或可抑制腸道炎癥[20]，揭示了腸道微生物群產生的SCFA作為激素產生、能量穩態和炎癥重要調節劑的重要性。然而SCFA在飲食，腸道微生物群和宿主能量代謝之間相互作用中的作用的分子機制仍然需要深入研究[21]。④目前對于微生物組介導的膳食纖維在疾病中的作用研究方面已經取得了長足的進展。研究顯示，來自水果和蔬菜的膳食纖維對小鼠微生物群的結構和功能有很大的影響，其中一些影響在人類機體環境中是可重復的，膳食纖維影響小鼠腸道微生物組的組成，有助于維持群落的多樣性[22]。在競爭激烈且代謝多變的哺乳動物腸道環境中，纖維降解的共生菌（如纖維素類擬桿菌、多形擬桿菌和橢圓形擬桿菌）可生產適當的碳水化合物活性酶，以利用可用底物[23]。因此，通過飲食調整機制可以改變腸道微生物群的活性并影響健康，這是合理設計未來飲食干預和治療方法的重要先決條件。

6??小結

近年來的最新研究進展極大地改變了人們對飲食在IBD中作用的認知。自身免疫性疾病（包括IBD、多發性硬化癥和類風濕關節炎等）雖臨床表現不同，但存在腸道微生物群功能障礙和腸道屏障功能障礙的潛在模式，這些疾病發病率的顯著增加及非遺傳易感性在IBD患者中的重要作用突出表明這些疾病具有很強的環境成分影響。微生物組和IBD領域的進展表明，微生物組似乎在發病機制中發揮重要作用，而飲食可能反作用于微生物組的組成和功能。通過了解和整合個體飲食成分對微生物代謝輸出和宿主生理學的影響，發現高脂肪、高蛋白、高糖和低纖維飲食是IBD的損害性飲食。人類生命體在２歲以內時，腸道菌群受環境影響較大，可塑性強，此后體內菌群基本保持穩定。因此可考慮對2歲以內兒童調整飲食，進而調整體內菌群，通過腸道微生物群和免疫功能之間復雜相互作用來降低機體未來自身免疫性疾病的發生率。

[參考文獻]

[1] GOLDENBERG?R?L，?CULHANE?J?F，?Iams?J?D，?et?al.?Epidemiology?and?causes?of?preterm?birth[J].?The?Lancet，?2008，?371（9606）：?75–84.

[2] BOLTE?L?A，?VICH?V?A，?IMHANN?F，?et?al.?Long-term?dietary?patterns?are?associated?with?pro-inflammatory?and?anti-inflammatory?features?of?the?gut?microbiome[J].?Gut，?2021，?70（7）：?1287–1298.

[3] LLEWELLYN?S?R，?BRITTON?G?J，?CONTIJOCH?E?J，?et?al.?Interactions?between?diet?and?the?intestinal?microbiota?alter?intestinal?permeability?and?colitis?severity?in?mice[J].?Gastroenterology，?2018，?154（4）：?1037–1046.

[4] LIU?Q，?ZHANG?X，?LI?Z，?et?al.?Maternal?diets?have?effects?on?intestinal?mucosal?flora?and?susceptibility?to?colitis?of?offspring?mice?during?early?life[J].?Nutrition，?2022，?99（2）：?899–9007.

[5] AAGAARD?K，?MA?J，?ANTONY?K?M，?et?al.?The?placenta?harbors?a?unique?microbiome[J].?Sci?Transl?Med，?2014，?237（6）：?65–69.

[6] FUJIMURA?K?E，?SITARIK?A?R，?HAVSTAD?S，?et?al.?Neonatal?gut?microbiota?associates?with?childhood?multisensitized?atopy?and?T?cell?differentiation[J].?Nat?Med，?2016，?22（10）：?1187–1191.

[7] ALNABHANI?Z，?DULAUROY?S，?LéCUYER?E，?et?al.?Excess?calorie?intake?early?in?life?increases?susceptibility?to?colitis?in?adulthood[J].?Nat?Metab，?2019，?1（11）：?1101–1109.

[8] BIBI?S，?KANG?Y，?DU?M，?et?al.?Maternal?high-fat?diet?consumption?enhances?offspring?susceptibility?to?DSS-induced?colitis?in?mice[J].?Obesity，?2017，?25（5）：?901–908.

[9] KHAN?S，?WALIULLAH?S，?GODFREY?V，?et?al.?Dietary?simple?sugars?alter?microbial?ecology?in?the?gut?and?promote?colitis?in?mice[J].?Sci?Transl?Med，?2020，?567（12）：?62–77.

[10] MORENO-NAVARRETE?J?M，?SABATER?M，?ORTEGA?F，?et?al.?Circulating?zonulin，?a?marker?of?intestinal?permeability，?is?increased?in?association?with?obesity-associated?insulin?resistance[J].?PLoS?One，?2012，?7（5）：?16–37.

[11] SONNENBURG?E?D，?SONNENBURG?J?L.?Starving?our?microbial?self：?the?deleterious?consequences?of?a?diet?deficient?in?microbiota-accessible?carbohydrates[J].?Cell?Metab，?2014，?20（5）：?779–786.

[12] KAOUTARI?A?E，?ARMOUGOM?F，?GORDON?J?I，?et?al.?The?abundance?and?variety?of?carbohydrate-active?enzymes?in?the?human?gut?microbiota[J].?Nat?Rev?Microbiol，?2013，?11（7）：?497–504.

[13] DESAI?M?S，?SEEKATZ?A?M，?KOROPATKIN?N?M，?et?al.?A?dietary?fiber-deprived?gut?microbiota?degrades?the?colonic?mucus?barrier?and?enhances?pathogen?susceptibility[J].?Cell，?2016，?167（5）：?1339–1353.