重慶市原料藥生產企業現場檢查缺陷分析及優化建議

白小瓊，鄧方杰，方佳佳，李 青

（重慶市藥品技術審評查驗中心，重慶 401120）

我國目前已成為全球第一大原料藥生產國與出口國，國內的原料藥生產企業的目光大多聚焦在盈利能力更高但品類較少的產品上，隨著印度等國參與競爭，疫情導致的大宗原料價格增長，以及環保壓力的增加，原料藥生產企業的盈利能力降低，技術投入要求更高。原料藥的生產涉及技術包括復雜化學合成、發酵（合成生物學、發酵半合成等）、高活性原料藥、多肽/寡核酸技術等，過程中多涉及高壓、高溫、深冷、強腐等苛刻性、危險性大的條件，所采用物料具有熱敏性、分離難度高等特點［1］。其既有一般化工產品生產屬性，又有藥品生產屬性，需滿足《藥品生產質量管理規范》（GMP）要求，對其從原料到成品上市進行全生命周期管理。原料藥是藥品的基礎原料，是保障制劑生產和臨床需求的基礎，其生產環節是影響藥品質量、制約產能的主要環節。我市現有原料藥生產企業35家，其中同為原料藥出口企業的有8家，長壽化工園區為我市原料藥生產企業提供了較完善的基礎化工原料支持。目前，我市原料藥生產企業已深度參與全球醫藥行業的研發和生產。我市原料藥生產企業技術平臺投入加大，從現場檢查的整體情況看，企業生產、質量管理能力持續提升，能保證按國內和出口國要求進行檢驗和生產，但部分基礎較差、產量低的小規模原料藥生產企業在規范性方面仍存在一些問題。在此，以2019年至2021年我市原料藥生產企業符合性現場檢查報告缺陷為依據，匯總分析了生產企業在數據完整性、變更控制、偏差管理、風險管理、驗證管理等方面存在的主要問題。現報道如下。

1 現場檢查報告缺陷的整體情況

依據2010 年版GMP 及其附錄要求，對2019 年至2021年重慶市開展的47次原料藥（包括無菌原料藥）生產企業現場檢查報告缺陷進行匯總，結果見表1（“其他”包括委托生產與委托檢驗、產品發運與召回、自檢、附錄4個方面）。其中，2019年申請原料藥現場檢查15次，發現主要缺陷15 條，一般缺陷119 條；2020 年申請檢查12次，發現主要缺陷16條，一般缺陷86條；2021年申請檢查20次，發現主要缺陷4條，一般缺陷199條。

表1 重慶市原料藥生產企業現場檢查報告缺陷分布Tab.1 Distribution of defects in the on - site inspection reports of API manufacturing enterprises in Chongqing

2 存在的主要問題歸類

2.1 數據完整性

數據完整性是記錄（包括紙質記錄和電子記錄）的基本要求，違反后可能會產生無法預計的不良后果，應如實記錄生產活動［2-3］。

現場檢查中發現的該類問題如下。1）記錄可追溯性不強，如檢驗結果報告中不能追溯到具體的檢測設備、檢測時間或操作人員；生產記錄不能具體到某工序的發生時間，僅以耗時表示，或同一工序需要分次投料但僅記錄了總加料情況。2）記錄不同步，個別企業還存在記錄后補或謄抄現象。3）記錄不完整，存在遺漏或缺項情況，如中間產品質量檢測數據未記錄在受控的記錄文件上。4）數據未妥善管理，實驗室數據未定期備份，對于可能造成數據丟失等突發情況無防范措施，電子原始數據的鎖定、防更改措施不夠，數據更改后未留下痕跡。5）工作站軟件系統管理存在權限分配不合理，設置成統一密碼；部門檢驗設備無審計追蹤功能。

《藥品管理法》（2019 年修訂）要求原料藥生產企業同樣依法對產品的研制、生產、經營、使用全過程的安全性、有效性和質量可控性負責，這就要求原料藥生產企業也應引入全生命周期管理理念，進行系統設計，各部門共同參與，以保證生產、采購、銷售等各個流程原始記錄的產生、記錄、轉移、數據應用、保存等方面的數據完整且可追溯［4］。

2.2 變更控制

變更控制的主要目的，是確保過程、材料、設備、系統、設施、原料供應商或程序的變更不會對產品的質量、安全性和功效造成不利影響，并確保按批準的變更規程執行，所有過程能反映產品實際的生產和測試方法［5］。

現場檢查中發現的該類問題如下。1）變更評估不足，如某企業將單批批量從10 萬粒變更為30 萬粒后，未對變更后的批量開展長期穩定性考察；未對物料開封后取消復驗期的情況進行考察；減少原料或中間品檢測項目時，變更原因為“根據客戶要求”，企業未對變更情況進行評估。2）文件變更不及時或不完善，如企業更名后，管理文件、車間和實驗室設備設施標簽未及時更新；部分變更在文件變更記錄中未體現，如批量擴大后總混設備的變更及總混參數的變更。3）變更后培訓不到位，變更文件修訂后未針對相關崗位全體操作人員開展培訓。4）變更控制不當，如企業升級工作站將之前的數據導出并刻錄成光盤，但僅有光盤儲存方式。

變更是持續發生的，任何更改均應按變更控制流程進行評估、分析，重大變更需進行注冊審評，中等和微小變更采用備案或年度報告形式進行。原料藥實行關聯審評后，發生變更前應與其制劑生產企業充分溝通，變更后需制劑生產企業批準才能實施，由于存在制劑生產企業拒絕變更的可能性，原料藥生產企業變更管理相對于制劑生產企業較被動，故其在實施變更時應做好充分評估。

2.3 偏差管理

偏差是指偏離批準的生產工藝、質量標準、檢驗方法和操作規程而發生的差異［3］，是系統或工藝以非預期方式運行或超出正常運行的狀態，但并不一定表明產品不符合質量標準或可直接判定為不合格。企業質量管理的目標是減少偏差發生，但要注意，偏差客觀存在［6-8］。

現場檢查中發現的該類問題如下。1）企業雖建立了偏差管理制度，但相當長一段時期內無偏差記錄不正常（可能存在漏報），這將給企業產品質量帶來較大風險。如某企業精制分水回流工序驗證3 批用時14～18 h，但某批次生產時分水回流工序用時19 h，卻未見偏差調查。2）偏差發生后未對其根本原因開展調查，或僅主觀推測發生的原因，缺乏客觀依據，如水分檢測不合格，偏差處理僅對樣品進行原樣復測，未對引起水分不合格的其他因素開展調查。3）偏差調查不全面，如有關物質主峰色譜峰未完全分離，偏差調查時僅對實驗室環節進行了調查，未對物料取樣環節、多批次物料開展調查。4）相同偏差重復發生，制訂的預防措施不能有效防止類似偏差的再次發生，如偏差記錄中某批次生產中質量保證人員發現pH 檢測儀緩沖液超效期，調查結論為人員失誤導致，預防措施為加強培訓，但無法有效避免該缺陷再次發生。5）偏差發生后未控制現場，未對相關設施設備或物料進行隔離調查就繼續下一步工序操作，如檢查組現場發現清潔后的反應釜攪拌槳上有白色粉末，企業未調查清楚其出現原因即進行了再次清潔。6）某些偏差確實因客觀原因無法調查到根本原因，導致存在數年。

偏差的糾正或預防是企業持續保持產品質量或工藝改進的依據，應積極記錄偏差，采用“五個為什么”和“石川魚骨頭”等經典方法有助于企業找到偏差發生的根本原因［9-11］，如果刻意隱瞞或無視偏差，則可能引發新的偏差，或引發更嚴重甚至無法挽回的后果。

2.4 風險管理

風險管理包括風險識別、風險評價和風險控制，是協調、匯總、歸納、分析原料藥生產的重要工作［12-13］。風險的發生常因對風險的預判、評估、控制不足造成，且人員風險意識和素質能力影響較大。

該方面的缺陷因企業差異問題而較具體，部分缺陷如下。1）研發向產業化轉移的過程中，分析方法轉移因設備差異和人員能力不足造成了檢測結果差異，小試階段使用了不適合商業化生產的工藝或設備。2）易燃易爆、易制毒化學品及陰貯儲存試劑管理不到位［14-15］，如高濃度鹽酸、二氯甲烷、無水乙醇直接存放于普通液體庫房中，未采取防護措施或通風設施，甲類溶劑采用普通泵輸送存在泄漏可能性，三氟化硼有毒揮發原料未妥善保存，實驗室需陰涼儲存的試劑無溫濕度控制措施。3）化工原料供應商評估不足，導致物料短缺，成本大幅提升，影響集采品種供應風險。4）多個產品共用設備設施風險評估不足，僅由質量部開展共線風險評估，未成立多個部門參與的風險評估小組，無法提供共用設備產品間相互影響因素的評估內容，某生產線上新增產品后未開展相應的共線評估。5）合格證的保存、印制或發放過程未受控。6）停電時啟動發電機才發現發電機故障，但僅針對發電機故障原因及后果開展風險評估，未作出相應的針對性糾正及預防措施。7）現場檢查時計算機無法正常開機導致液相色譜儀工作站審計追蹤數據和工作日志丟失，制訂的預防措施不能有效控制電子數據因異常情況造成的數據丟失風險。

風險存在于原料藥生產管理的各個環節，不論是硬件或軟件均可能存在，這需要企業做好風險預判，主動發現風險點，找出風險根源，并盡最大努力將風險降到最低，由此又開展新的風險識別。

2.5 驗證問題

驗證是將預先設計的方案通過試驗證實以滿足預定特性的過程［16］，包括計算機系統、工藝控制、設施設備、檢測方法、清潔、滅菌等方面。驗證的過程需以書面形式詳細記錄特定工藝的每個步驟，并提供證據加以證實，驗證不充分通常會被認為違反GMP要求。

現場檢查中發現的該類問題如下。1）公用系統驗證不完善，如潔凈區凈化空調系統性能確認報告中，設備內表面和外表面的取樣點未進行評估，未體現具體位置；臭氧濃度消毒滅菌效果監測點未明確，只在回風口做濃度監測，未監測功能間內的濃度。2）設備性能驗證不充分，如臥式刮刀離心機在運行確認時未對加料、分離、清洗轉速進行確認；雙錐真空干燥機性能確認方案、報告中只確認了轉速5 r/ min，但其工藝規程中還包括轉速2 r/ min，未對后者進行確認；板框壓濾機壓濾工序驗證方案中未明確板框數量；搪玻璃罐作為反應容器，未確認溫度分布均一性。3）清潔驗證清洗方法、最難清洗部位、周期、效果的評估不充分，如設備清潔驗證方案中未考慮料液切換站的清潔效果確認；設備維護維修使用規程中規定了設備需要定期清洗，但清洗周期和方式未經過驗證；凍干機自動清洗設備時，未進行噴淋效果確認。4）未定期開展再驗證，如計算機系統超過維護保養操作規程要求的時限未進行再驗證。5）中間體效期驗證不充分，如中間站內的物料暫存條件未進行考察或評估，產品復驗期規定為24 個月無研究數據支持。6）模擬驗證考察條件不合理，如無菌原料藥培養基模擬灌裝試驗時最差條件未考慮環境、器具、潔凈服的最長保存期限；在模擬實驗中未考慮有機溶劑（丙酮、乙酸乙酯）抑菌影響。

新的條件、新的設備應開展驗證，發現變更的，應進行驗證或評估，未發現變更的，也應定期開展再驗證，以獲得可靠、可重復的結果，從而穩定地生產出預期產品。

原料藥生產企業還存在中間品返工合規性、溶劑回收套用、危險化學品儲存安全性等問題，需引起關注。近年來，原料藥生產企業設備設施投入增大，有企業部分工序采用了自動化控制系統，由此引發如電磁閥控溫延時造成溫度瞬時超標等新的合規性問題［17］。

3 企業迎檢策略探討

日常具備規范的生產質量管理是通過合規性檢查的前置條件，但現場檢查期間如得不到被檢查公司的有效配合，在短短三四天的檢查時限內，僅靠檢查員未加準備地評價，難以得出全面的檢查結果。結合現場檢查經驗，建議企業迎檢時可從以下幾方面入手。1）現場檢查前企業應充分準備資料，且置距離檢查組會議室較近的地方，特別是存在跨區域多個生產經營場所的企業更要注意提前準備。2）現場檢查時除直接參與人員外，企業最好設立間接支持團隊，以便快速準確地提供文件及協助文件查找。3）安排項目直接參與者回答檢查員的提問，能保證回答內容的準確性，如由未實際參與項目的中高層管理人員回答問題，易造成檢查員對合規風險的擔憂，且有可能造成與實際情況的偏離。4）如實記錄檢查員的需求，避免僥幸心理；另外，現場檢查時檢查員大部分時間用于查看資料文件，因此，涉及關鍵工序動態開始前，應詢問檢查員是否需要查看現場，以免錯過關鍵工序。5）對檢查員提出的缺陷問題要如實準確回答，如認為檢查員存在誤解，應及時溝通，出示相關證據資料。

企業應重視每次的現場檢查，這既能幫助企業發現自身存在的不足，又能提升企業人員素質，舉一反三地做好缺陷整改工作，從而不斷提升企業生產質量管理水平。

4 檢查人員工作優化建議

原料藥的質量直接影響成品藥品的質量，因此，我國將原料藥參照藥品進行管理，從源頭開始守護藥品安全。要高質量開展原料藥生產企業現場檢查，培養風險意識強、檢查效率高的藥品檢查員尤為迫切，建議檢查員結合企業整體水平、原料藥品種、既往檢查結論及整改落實情況，制訂個體化現場檢查方案，檢查時關注企業偏差和風險管理。就此建議如下。

關注企業既往檢查結果，掌握企業整體情況：開展現場檢查前，檢查員應了解企業接受現場檢查的情況，基于風險決定是否開展現場檢查。確需開展現場檢查的，在檢查中可參考企業最近一次接受符合性檢查的缺陷情況，以及企業針對缺陷的整改落實情況。一般來說，在較長時間未接受過檢查的企業，在合規性方面存在的缺陷較多。

關注原料藥品種特點，制訂個性化檢查方案：建議依據原料藥生產企業自身實力及技術水平，結合各自原料藥產品的特點。在開展原料藥現場檢查前，應先熟悉原料藥品種特性，結合工藝條件、設備和設施性能，制訂適合該品種的現場檢查方案。

培養風險意識，善用對比檢查方法：原料藥生產企業的檢查應以其登記信息、核準的原料藥生產工藝和質量標準為依據，現場檢查時可根據偏差臺賬、變更記錄，識別企業可能存在的風險點。企業記錄數據的形式多樣，建議根據記錄修改痕跡對比電子版和紙質版資料記錄的差異性，根據不同工藝環節對比各環節數據的關聯性和延續性，著力于數據真實性的查證。將儀器設備使用記錄、生產記錄與其設備清潔記錄、成品放行記錄等對比檢查，更易發現企業數據是否滿足可追溯要求，是否存在時間邏輯性問題。

5 管理優化探討與展望

建議省級藥品監管部門引導企業建立質量風險管理制度，對市內原料藥生產企業采用信用評級進行管理，對日常監督問題突出的企業，加大合規性檢查頻率；持續組織開展培訓，提升藥品監管人員的綜合業務素質，培養出更多能“找得到重點、抓得住風險”的藥品檢查員。

隨著集中采購的不斷推進，管理和制造體系較完善、技術領先、成本低、擁有制劑企業的原料藥生產企業將越做越強，加之平臺建設投入加大，如連續制造技術的引進，在合規性方面也將面臨新的挑戰。